惡性淋巴瘤的病理分型與預(yù)后關(guān)系的觀察

于曉旻 李志民

惡性淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)和(或)淋巴結(jié)外的惡性腫瘤，是淋巴組織內(nèi)原有的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞惡性增生而形成的腫瘤。其生物學(xué)行為、病理形態(tài)及臨床特征具有高度異質(zhì)性，合理分類既是正確診治這組復(fù)雜疾病的前提，也是病理學(xué)家、臨床醫(yī)師及科學(xué)研究者進(jìn)行信息交流的通用語言［1］。WHO采用臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)、免疫標(biāo)記、細(xì)胞遺傳學(xué)及基因分析相結(jié)合的方法，提出了淋巴造血組織腫瘤新的分類［2］。目前已開始研究惡性淋巴瘤的WHO新分類與其預(yù)后之間的關(guān)系，本研究目的是通過對135例惡性淋巴瘤的病理切片重新分類以及通過電話及家訪等形式，探討臨床病理因素與預(yù)后之間的相關(guān)性，為臨床有效診治惡性淋巴瘤提供一些幫助。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料 (1)所有材料均來自大連市中心醫(yī)院病理科2000至2010年診斷的惡性淋巴瘤的病理切片及蠟塊，共計(jì)135例。復(fù)查全部病例的臨床病理資料，并根據(jù)情況補(bǔ)做相應(yīng)的免疫組化指標(biāo)，按照WHO新分類對所有病例重新分類。(2)主要試劑:鼠抗人單克隆抗體工作液，CD20、CD79α、CD3、CD5、CD45RO、CD23、CD10、CyclinD1、bcl-2 及 bcl-6、Elivision TM plus 檢測試劑盒均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 采用免疫組化法，染色步驟參見試劑說明，對比清晰、準(zhǔn)確定位且瘤細(xì)胞出現(xiàn)棕黃-棕褐色顆粒為陽性;定位不準(zhǔn)，淡黃或不著色為陰性。陽性細(xì)胞數(shù)＞30%確定為該免疫組化標(biāo)記物為陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SSPS 3.0統(tǒng)計(jì)軟件，生存率采用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)中的壽命表法，各組間的生存率采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 (1)性別與年齡:135例患者中男75例，女60例，男女比為1.25∶1;發(fā)病年齡 ＜40 歲 34 例(25.2%)，40 ～60歲47例(34.8%)，＞60歲 54 例(40.0%)。(2)首發(fā)部位:首發(fā)于淋巴結(jié)內(nèi)77例(57.0%)，淋巴結(jié)外58例(43.0%)。(3)治療情況:化療76例(56.3%)，未化療59例(43.7%);放療26 例(19.3%)，未放療109 例(80.7%)。

2.2 組織學(xué)分型 135例惡性淋巴瘤患者中，霍奇金淋巴瘤7例(5.2%)，非霍奇金淋巴瘤128例(94.8%)，其中非霍奇金淋巴瘤組織分為B細(xì)胞淋巴瘤86例(67.2%)和T細(xì)胞淋巴瘤42例(32.8%)。其中B細(xì)胞淋巴瘤86例包括濾泡性淋巴瘤38例，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤31例，單核B細(xì)胞淋巴瘤8例，黏膜相關(guān)淋巴瘤5例，淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤4例;T細(xì)胞淋巴瘤42例包括外周T細(xì)胞淋巴瘤28例，間變性大細(xì)胞淋巴瘤11例，細(xì)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤2例，血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤1例。

2.3 預(yù)后

2.3.1 采用電話、書信、家訪等形式隨訪，隨訪時間2000年1月至2010年9月。部位與預(yù)后:發(fā)生在淋巴結(jié)內(nèi)和結(jié)外淋巴瘤的生存率和生存時間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 不同首發(fā)部位與生存時間

2.3.2 分期與預(yù)后

2.3.2.1 據(jù)臨床觀察是否合并發(fā)熱、消瘦等分A癥狀及B癥狀，分期為A癥狀58例，平均生存時間為(71.8±2.9)個月，B癥狀34例，平均生存時間為(32.9±2.3)個月，A癥狀患者存活時間大于B癥狀患者(P＜0.05)。生存時間及生存曲線見表2。

表2 A及B癥狀與生存時間

2.3.2.2 臨床分期 將92例患者根據(jù)Ann-Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期:Ⅰ期16例，Ⅱ期29例，Ⅲ期26例，Ⅳ期21例。各期生存時間和生存曲線見表3。

表3 臨床分期與生存時間

2.3.3 治療與預(yù)后

2.3.3.1 化療與預(yù)后:135例患者化療者76例，平均生存時間(60.9 ±2.7)個月，未化療者59 例，平均生存時間(22.4 ±1.9)個月，化療與生存時間和生存曲線見表4。

表4 化療與生存時間

2.3.3.2 放療與預(yù)后:135例患者放療者26例，平均生存時間為(53.6±2.3)個月，未放療者 109例，平均生存時間為(50.6±2.4)個月，放療與生存時間無相關(guān)性。見表5。

表5 放療與生存時間

2.3.4 組織類型與預(yù)后

2.3.4.1 128例非霍奇金淋巴瘤患者中，T、B 細(xì)胞類型之間的生存率與生存曲線見表6。

表6 T、B細(xì)胞類型之間的生存時間

2.3.4.2 86例B細(xì)胞淋巴瘤中選擇病例數(shù)較多的三組類型比較，第1組為濾泡性淋巴瘤(FL)38例，生存時間為(67.7±2.3)個月，第2組為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)31例，生存時間為(39.4±2.1)個月，第3組為單核樣B細(xì)胞淋巴瘤、黏膜相關(guān)及淋巴漿細(xì)胞型合并為邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)17例，生存時間(47.6 ±2.7)個月，各組之間比較(P ＞0.05)，可見 FL預(yù)后較好，DLBCL預(yù)后較差，MZL預(yù)后介于二者之間。

2.3.4.3 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)免疫標(biāo)記物與預(yù)后:見表7。

2.3.4.4 4、42例T細(xì)胞淋巴瘤中選擇病例數(shù)較多的兩類型比較，第1組為外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTL)，第2組為間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)，兩型之間生存率與生存時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表8。

表8 T細(xì)胞類型之間的生存時間

3 討論

惡性淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性疾病，有關(guān)其分類研究過去一直是仁者見仁，智者見智，數(shù)種分類也各持所長，各抒己見［1，2］。WHO新分類在科學(xué)性和系統(tǒng)性上有很大的進(jìn)步，是第一個集淋巴系、髓系、組織細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞系的腫瘤性疾病于一體的分類［3，4］。近年來的免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子病理學(xué)的進(jìn)步已證明非霍奇金淋巴瘤是免疫系統(tǒng)細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增引起的腫瘤。一個理想的淋巴瘤分類不僅應(yīng)有其理論基礎(chǔ)，形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和分子遺傳學(xué)特點(diǎn)，而且應(yīng)與腫瘤的生物學(xué)行為互相聯(lián)系，更應(yīng)經(jīng)過大系列的臨床驗(yàn)證后，證實(shí)其臨床意義;還應(yīng)容易為病理學(xué)家所掌握，重復(fù)率高［5］。新的WHO分類，可以說是迄今為止最接近這一要求的。

近年來越來越多的國內(nèi)外專家學(xué)者已開始研究惡性淋巴瘤的WHO分類與其預(yù)后之間的關(guān)系。但惡性淋巴瘤的預(yù)后受諸多因素的影響，如年齡、部位、臨床分期、病理分型、免疫分型、癥狀或體征、首發(fā)部位、治療情況等［6］。至今，有關(guān)于惡性淋巴瘤的最新病理分類與預(yù)后間相關(guān)性的研究報道甚少。

本研究旨在通過對所治惡性淋巴瘤患者的病理切片重新分類及隨訪，進(jìn)一步探討上述兩者之間的相關(guān)性，達(dá)到通過對惡性淋巴瘤的病理分型來有效評價其預(yù)后，同時達(dá)到指導(dǎo)治療的目的。

惡性淋巴瘤為血液系統(tǒng)腫瘤之一［7］，其預(yù)后與許多因素有關(guān)［8，9］，通過本研究我們發(fā)現(xiàn)，惡性淋巴瘤的生存率與年齡、臨床分期、病理類型、免疫分型、首發(fā)部位、癥狀體征、治療情況等諸多因素相關(guān)，故惡性淋巴瘤的早期診斷、病理分型、早期治療是提高療效與預(yù)后的關(guān)鍵，臨床分期、病理分型對于治療方法的選擇至關(guān)重要［10］。我們對135例惡性淋巴瘤患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，在臨床資料中，患者的癥狀體征、臨床分期和是否化療對預(yù)后影響較大，本組病例中，A癥狀者預(yù)后較B癥狀者好;臨床分期Ⅰ、Ⅱ期患者預(yù)后較Ⅲ、Ⅳ期患者好，化療患者較未化療患者預(yù)后好(P ＜0.05)，與文獻(xiàn)報道［11，12］相同。本組病例臨床資料中，盡管性別、年齡和首發(fā)部位(淋巴結(jié)內(nèi)或結(jié)外)對預(yù)后的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但從各組之間的生存率和生存時間仍可看出趨勢，即女性、年齡較大及發(fā)生在淋巴結(jié)外的淋巴瘤患者生存時間和生存率均大于相應(yīng)對照組，提示其預(yù)后較好。

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的不斷發(fā)展，惡性淋巴瘤的病理分類自六十年代以來，病理學(xué)家對病理分類進(jìn)行了多次修改［13］，直至WH新的工作分類普遍被采用。工作分類對臨床的治療和預(yù)后判斷有重要的指導(dǎo)意義。135例NHL患者中，B細(xì)胞NHL 86例(67.2%)，生存時間 65.02 個月;T 細(xì)胞 NHL 42 例(32.8%)，生存時間40.60個月(P＜0.05)，說明B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后要好于T細(xì)胞淋巴瘤，與文獻(xiàn)報道［14］相同。同時對B細(xì)胞類型和T細(xì)胞類型中常見的病理類型［15，16］進(jìn)行比較，結(jié)果顯示濾泡性淋巴瘤預(yù)后較好，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后較差，單核B細(xì)胞、黏膜相關(guān)及淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤預(yù)后介于上述兩者之間。在T細(xì)胞淋巴瘤中，由于各組織類型病例數(shù)較少，本研究僅對病例數(shù)較多的外周T細(xì)胞淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示外周T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后比間變性大細(xì)胞性淋巴瘤預(yù)后好，與文獻(xiàn)報道［17］相同。

總之，本組病理類型中，B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后較T細(xì)胞淋巴瘤好;在各組織類型中，以惰性淋巴瘤(濾泡性淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤)預(yù)后較好，侵襲性淋巴瘤(彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤)預(yù)后較差。說明WHO新分類與預(yù)后密切相關(guān)，可作為臨床治療和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。

近年來，隨著遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)淋巴瘤的許多遺傳學(xué)和分子生物學(xué)改變與預(yù)后密切相關(guān)，其中研究深入的為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。研究發(fā)現(xiàn)，DLBCL中B細(xì)胞的組織來源有兩種，一種來自正常淋巴組織的生發(fā)中心B細(xì)胞，一種來自外周血活化的B細(xì)胞，兩者預(yù)后不同，濾泡中心B細(xì)胞來源的DLBCL預(yù)后較外周血活化B細(xì)胞來源的DLBCL好。由于兩種來源的B細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)改變不同，導(dǎo)致其免疫標(biāo)記物的表達(dá)有所不同，據(jù)文獻(xiàn)報道，Bcl-6/CD10陽性的DLBCL來自濾泡中心B細(xì)胞，預(yù)后較好，而Bcl-2陽性;Bcl-6/CD10陰性DLBCL來自外周血活化B細(xì)胞，預(yù)后較差［18］。Ki-67在細(xì)胞周期的 G、S、G2和 M 期中表達(dá)，Ki-67陽性細(xì)胞的比率反映進(jìn)入細(xì)胞周期的增生比率。在DLBCL中，增生細(xì)胞的比率30%～100%，大多數(shù)研究表明高增殖活性是預(yù)后不良的指標(biāo)之一。為了探討DLBCL中免疫標(biāo)記物對預(yù)后判斷的意義，本組對31例DLBCL免疫標(biāo)記物與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，在本組病例中，Bcl-6/CD10、Bcl-2、Ki-67對DLBCL預(yù)后的判斷無顯著意義，可能與病例數(shù)較少，隨訪時間較短有關(guān)。

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