藥物新制劑與新劑型研發(fā)趨勢及應(yīng)用

周建平

(中國藥科大學(xué)，江蘇南京211100)

一、藥物傳遞系統(tǒng)的發(fā)展概況

藥物傳遞系統(tǒng)（DDS）是在現(xiàn)代理論指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)制備的藥物新劑型及制劑，完善和提高現(xiàn)有普通劑型及制劑。是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進步的結(jié)晶，突破性進展的重要標(biāo)志性成果。目的是以適宜的給藥方式、用最小劑量達到最佳療效。

二、臨床用藥總體分類

根據(jù)臨床用藥總體發(fā)展主要分為新藥物、新劑型新制劑、以及新用途新復(fù)方。

根據(jù)現(xiàn)代藥劑學(xué)研究領(lǐng)域中取得的主要成果，概括為：快速起效（新技術(shù)）、緩控釋（新制劑）、靶向性（新劑型）。

（一）快速起效技術(shù)主要針對突發(fā)性、需及時治療的疾病，其首選方案為注射給藥，研制具有快速起效、攜帶使用方便的藥物制劑及劑型是其主要研究方向，目前以口服、鼻腔和肺部給藥系統(tǒng)為研究熱點。

1.速釋型口服固體制劑?？诜腆w制劑在體內(nèi)的作用過程是：主要固體制劑→遇口腔唾液或胃腸液（崩解或解聚）→溶解、釋放藥物→藥物分子吸收入血→起效。主要技術(shù)包括快速崩解、溶解和溶出。

（1）快速崩解技術(shù)：a.使用高效崩解劑，如CMS-Na、l-HPC、CCNa、PVPP等；b.使用泡騰技術(shù)，碳酸鹽+有機酸→CO2↑；c.使用表面活性劑，加速崩解、溶出、吸收；d.聯(lián)合使用：A+B；A+C；B+C等。

（2）快速溶出技術(shù)：a.微粉化，提高難溶性藥物的比表面；b.無定型化，晶體→非晶體→溶出速度↑；c.制成固體分散體，將藥物高度（分子、膠體粒子或微晶）分散在水溶性骨架材料中；d.制成包合物：將藥物分子包裹在水溶性大分子（環(huán)糊精及其衍生物）腔體內(nèi)；e.納米化藥物，將藥物制成穩(wěn)定的納米粒子。

（3）促吸收技術(shù)。a.使用表面活性劑,促藥物的細胞滲透性；b.使用納米粒子，提高細胞粘附性、穿透性（<50 nm） c.使用P-糖蛋白抑制劑。

2.鼻腔給藥系統(tǒng)。藥物經(jīng)鼻腔黏膜眾多的細微絨毛表面和毛細血管迅速吸收進入人體循環(huán)，避免胃腸道和肝臟“首過效應(yīng)”，具有快速起效特征（應(yīng)注意纖毛毒性問題）。該系統(tǒng)對大多數(shù)小分子藥物具有吸收迅速、完全（如可卡因、納絡(luò)酮、阿托品、維生素、雌二醇等），提高大分子和生物技術(shù)藥物的鼻腔吸收,是目前的主要研究方向之一。關(guān)鍵技術(shù)是解決促吸收、滯留時間、微粒粘附（小劑量藥物）方面的問題。

3.肺部給藥系統(tǒng)。鑒于肺部的吸收總面積大（約為25～100 m2），適宜的肺部給藥與靜脈注射具有相當(dāng)?shù)钠鹦俣取?0年代氣霧劑即用于肺部給藥，肺部給藥系統(tǒng)的制劑藥物2002年的銷售額達23億美元，2005年達91億美元。干粉吸入劑是近年來肺部給藥系統(tǒng)的研究“熱點”。關(guān)鍵技術(shù)是有效控制藥物粒徑（適合肺部給藥的微粒粒徑約為5 μm）和改進吸入裝置。

（二）控釋、緩釋技術(shù)控釋、緩釋技術(shù)的主要特征是減緩或控制藥物釋放速度以延長給藥間隔達到提高療效、依從性，降低毒副作用的目的。主要的給藥途徑有口服、注射、透皮、腔道等。

1.口服。包括骨架型和包衣型（微孔滲透泵等）。

2.注射。包括靜脈注射和肌內(nèi)注射（脂質(zhì)體、微球、微囊、微乳、高聚物膠束、植入劑等）。

3.其他。滯留和黏附（TTS、腔道栓塞等）。

（三）靶向制劑技術(shù)靶向制劑技術(shù)的主要特征是載體將藥物通過局部給藥或血液循環(huán)，選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)，以提高療效和順應(yīng)性、降低毒副作用，達到減少用藥劑量為最終目標(biāo)。目前在人醫(yī)方面主要集中在腫瘤治療；動物藥品集中在部位治療；基因藥物則為核靶向。給藥途徑包括注射給藥、口服定位給藥、局部給藥、介入給藥等。

1.基本分類。（1）按特定部位：組織或器官、細胞、細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)（如基因的細胞核靶向等）；（2）按制劑技術(shù)：被動、主動（長循環(huán)+GPS）和物理化學(xué)靶向（磁靶向、介入、栓塞等）。

2.靶向制劑的理想特性。（1）限制藥物分布→濃集于“靶區(qū)”；（2）在“靶區(qū)”毛細血管中分布均勻；（3)易進入薄壁組織→可生物降解；（4)以預(yù)期速率控釋藥物→達有效劑量；（5)載藥量高、不易滲漏、藥物穩(wěn)定；（6)載體安全→生物相容性好；（7)易于制備，成本低，價格適宜，給藥方便。

3.靶向技術(shù)及其發(fā)展。靶向技術(shù)的主要發(fā)展方向是新載體及其修飾技術(shù)。

三、臨床應(yīng)用

（一）快速釋藥制劑的臨床應(yīng)用

1.口服快速釋藥制劑。主要目的是提高難溶性藥物在體內(nèi)的釋藥速度，快速起效，提高順應(yīng)性和AUC。如小劑量藥物口腔速溶或速崩片，活苗口腔速溶片或顆粒（經(jīng)凍干技術(shù)，可快速溶解或崩解，使活苗粘附與口腔黏膜，可有效防止動物將藥物吞咽或吐出）。

2.激素肺部吸入粉霧劑。微粉化藥物+乳糖載體→藥物吸附于載體表面（平均粒徑<5 μm）。

3.疫苗鼻腔給藥。H1N1等流感疫苗采用脂質(zhì)體、納米粒、微乳等載體→提高疫苗體內(nèi)效應(yīng)（與注射相似或更好）。

■ 快速釋藥制劑的主要技術(shù)特征

1.原料：微粉化（粒徑 <20 μm）→溶出↑→吸收↑→AUC↑

2.處方：高效崩解劑+表面活性劑、優(yōu)質(zhì)輔料（微粉硅膠）

3.工藝：直接壓片（技術(shù)先進、產(chǎn)品穩(wěn)定、防止藥物遷移）

（二）緩控釋制劑的臨床應(yīng)用恩諾沙星的緩釋技術(shù)與機理：自微乳（有機溶媒溶液）處方接觸體液形成凝膠包裹藥物微乳；混懸微粒包裹藥物（注射部位藥庫）。

■ 緩控釋制劑的典型口服緩控釋技術(shù)。

骨架和包衣：水凝膠、腸溶和不溶骨架或包衣。

胃內(nèi)滯留：輕質(zhì)輔料、支架、產(chǎn)氣→比重<1。

胃、腸道粘附：超長期給藥（>24 h）。

結(jié)腸定位：pH、時間、酶定位等。

（三）靶向制劑→微粒給藥靶向制劑目前處于研究階段，上市品種少。 國內(nèi)有5-FU（多相）脂質(zhì)體、紫杉醇凍干脂質(zhì)體；國外有阿霉素脂質(zhì)體等主要用于抗腫瘤藥（EPR效應(yīng)）。

四、展望

隨著高分子化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)等學(xué)科以及材料和機械工業(yè)的發(fā)展來促進藥劑學(xué)的快速發(fā)展，現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)已擺脫了藥劑學(xué)常規(guī)制備技術(shù)的束縛并取得了顯著的進展，特別在藥物載體制備技術(shù)方面獲得了飛速發(fā)展，揭示了交叉學(xué)科在藥劑學(xué)研究領(lǐng)域中的強大生命力。有理由相信，現(xiàn)代藥劑學(xué)新技術(shù)的不斷出現(xiàn)，高效率、自動化、智能化的藥物傳遞系統(tǒng)將層出不窮。