口服降壓藥阿利克侖的臨床藥理學(xué)研究

魏郁暉 張楠

WHO報(bào)告結(jié)果顯示，西方國家成人高血壓的患病率約8%～18%，全世界高血壓患病率約10%。隨著社會發(fā)展和人民生活水平的提高，近年來我國高血壓患者數(shù)量急增，患病率有逐年上漲的趨勢。高血壓患病率高，而且常引起患者心、腦、腎并發(fā)癥，是冠心病、腦卒中的主要危險(xiǎn)因素之一[1]。阿利克侖（Aliskiren）是具有新型藥理作用機(jī)制的抗高血壓藥物，開發(fā)公司是諾華公司，該藥物主要作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），是第二代腎素抑制劑抗高血壓藥物[2]。本文旨在探討該藥物的藥理作用、藥動學(xué)特點(diǎn)、臨床使用及其療效、安全性等。

1 阿利克侖的理化性質(zhì)及其化學(xué)結(jié)構(gòu)

阿利克侖（Aliskiren）的中文化學(xué)名為(αS，?S，δS，ζS)- δ-氨基-氮-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-?-羥基-4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-α,ζ-二(1-甲基乙基)苯辛酰胺，英文化學(xué)名稱為：(αS，?S，δS，ζS)-δ-arnino-N-(3-arnino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-?-hydroxy-4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-α,ζ-bis(1-methylethyl)benzeneoctanarnide；化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。臨床使用的Tekturna片中主要有效成分即為阿利克侖，該成分分子式C30H53N3O6·0.5C4H4O4，相對分子質(zhì)量609.8。

圖1 阿利克侖（Aliskiren）的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 阿利克侖的藥理作用機(jī)制

腎素是腎缺血狀態(tài)下刺激腎小球入球動脈上的球旁細(xì)胞分泌而產(chǎn)生的，腎素可作用于肝臟合成的血管緊張素原，使其轉(zhuǎn)化為血管緊張素I（Ang I），Ang I經(jīng)過肺、腎等組織，在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）以及非ACE依賴性途徑下形成Ang II，后者再次經(jīng)酶作用，脫去天門冬氨酸轉(zhuǎn)化成為Ang III；Ang II強(qiáng)大的收縮血管作用能夠刺激腎上腺髓質(zhì)及交感神經(jīng)節(jié)，使去甲腎上腺素分泌增多，還能刺激腎上腺皮質(zhì)球帶分泌醛固酮，進(jìn)而促使水鈉潴留，通過提高特異性受體的活動，使血壓大幅度升高；此外，Ang II還能通過抑制腎素釋放，形成負(fù)反饋。阿利克侖直接抑制腎素，降低血漿腎素活性（PRA），抑制血管緊張素-Ang I的轉(zhuǎn)化過程；阿利克侖對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）其他部分是否有影響尚不清楚，例如對ACE或者非ACE依賴性途徑是否存在影響仍待研究[3-6]。

阿利克侖口服具有活性，作用于RAAS系統(tǒng)的初始環(huán)節(jié)，能夠持續(xù)降低AngI和Ang II水平，與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）相比，能更明顯地減少Ang II的生成。

3 阿利克侖的藥動學(xué)特點(diǎn)

口服阿利克侖150mg后達(dá)到血藥峰濃度（Cmax）85ng/ml[7]，而服用300mg后Cmax為306ng/ml[8]。若與高脂肪食物同服，濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）和Cmax降低71%、85%。該藥吸收劑量的1/4是以原型經(jīng)尿液排泄，體內(nèi)研究表明，其主要代謝酶是細(xì)胞色素P450酶3A4。臨床試驗(yàn)證實(shí)65歲以上的老年人服用該藥AUC會有所增加，阿利克侖藥動學(xué)的種族差異較小[9]。

4 阿利克侖的臨床使用及其療效

阿利克侖用于抗高血壓，可單用或與其他抗高血壓藥物聯(lián)用。臨床研究單用阿利克侖與使用安慰劑降壓效果差異見表1，表中數(shù)據(jù)表示不同劑量藥物的降血壓效果與安慰劑降血壓效果之間的差值，用收縮壓/舒張壓的比值表示，日劑量在150～300mg的降壓效果可接受，而增加到600mg的降壓效果并無進(jìn)一步增加[10]。

表1 阿利克侖與安慰劑對照研究的血壓降低幅度

阿利克侖的臨床使用價(jià)值不僅體現(xiàn)在單服降壓有效，而且在聯(lián)合降壓用于早期高血壓治療有效，通過短期快速降壓降低高血壓繼續(xù)升高的風(fēng)險(xiǎn)，在長期的血壓控制中獲益。目前常用的鈣通道阻滯劑氨氯地平聯(lián)合阿利克侖，降低氨氯地平的副作用并增強(qiáng)了降壓作用。

5 阿利克侖的安全性

以往研究提出，阿利克侖口服所產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑所產(chǎn)生的不良反應(yīng)不存在顯著性差異，頭暈、頭痛、腹瀉較為常見，也曾有報(bào)道提出阿利克侖口服過敏而引起頭頸部血管性水腫，其胃腸道反應(yīng)呈劑量依賴性，臨床表現(xiàn)為腹痛、胃食道反流、消化不良，此外，也有極少發(fā)生低血壓、皮疹、腎結(jié)石、高尿酸血癥、咳嗽等。關(guān)于阿利克侖的不良反應(yīng)有較為系統(tǒng)的報(bào)道，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布的Drug Safety Update中提出[11]，血管神經(jīng)性水腫、急性腎功能衰竭、合用非甾體抗炎藥可出現(xiàn)急性腎功能衰竭。

6 結(jié)語

阿利克侖的抗高血壓藥理作用體現(xiàn)在對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的抑制作用，口服可吸收利用且半衰期長，單用或與其他降壓藥聯(lián)用有效，存在著一定的不良反應(yīng)。關(guān)于該藥的長期療效和耐受性的研究仍處于研究階段，隨著研究的深入，將進(jìn)一步提高對阿利克侖的認(rèn)識，有望推廣該藥的臨床應(yīng)用，從而為高血壓患者帶來更多有效、安全的服藥選擇。

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