100例尿毒癥血液透析患者肝素誘導的血小板減少癥發(fā)病率及臨床特點

黃馥菡 施向東

(湖州市中心醫(yī)院,浙江 湖州 313000)

肝素誘導的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)是指在使用肝素治療過程中出現(xiàn)的不明原因的血小板減少。有文獻報道HIT發(fā)生率平均為5%[1]。而肝素是血液透析患者最常用的抗凝劑,因此,使用肝素抗凝的血透患者存在發(fā)生HIT的危險性。作者對本院血液凈化中心首次行血液透析的100例尿毒癥患者作一臨床分析,以探討HIT在血透患者中的發(fā)病率及臨床特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月～2011年1月在本院首次行血液透析的尿毒癥患者100例,既往無使用肝素類藥物史,其中慢性腎小球腎炎50例,糖尿病腎病15例,高血壓腎小管動脈硬化15例,痛風性腎病10例,間質(zhì)性腎炎5例,梗阻性腎病5例,其中男59例,女41例,男女比例1.4:1,年齡(52.5±10.3)歲,100例患者均首次行血透治療,在血透前查血小板計數(shù)均＞100×109/L,并排除感染、藥物等可引起血小板減少的其他因素。

1.2 血液凈化方式 透析通路為中心靜脈留置導管或前臂內(nèi)瘺穿刺,透析機為Fresenins 4008B,透析器為Fresenins F7HPS聚砜膜,血流量200～260mL/min,透析液流量500mL/min,患者每周血透3次,每次4小時。

1.3 肝素應用方法 普通肝素(上海第一生化制藥廠生產(chǎn),劑量為100mg/支,均為相同批號),首次劑量0.3～0.5mg/kg,于血透前3～5分鐘從患者靜脈注入,追加量為5～10mg/h,血透結(jié)束前1小時停止追加。

1.4 觀察方法 記錄患者每次血透后的血小板計數(shù),將血小板＜100×109/L定為出現(xiàn)血小板減少,將血小板計數(shù)下降為80～100×109/L者分為A組,50～80×109/L者分為B組,＜50×109/L者分為C組,其他血小板計數(shù)者＞100×109/L分為D組,分別記錄A、B、C組內(nèi)出現(xiàn)血小板減少的人數(shù)及出現(xiàn)血小板減少距首次血透時間間隔,同時觀察患者除血小板減少外的其他臨床表現(xiàn),如超聲檢查有無深靜脈血栓、全身出血情況,如牙齦出血、局部皮膚瘀斑、黑便等,出現(xiàn)血小板下降后,檢測所有100例患者血HIT抗體,檢測方法采用酶聯(lián)免疫吸附法,記錄停用肝素后患者每天血小板計數(shù),記錄患者血小板恢復正常后再次使用肝素抗凝,A、B、C組每天血小板計數(shù)。

1.5 診斷標準[2](1)應用肝素類藥物后3～15天,血小板減少＜100×109/L,或從原來的水平下降超過30%～50%;(2)可并發(fā)血栓栓塞性疾病;(3)HIT抗體陽性;(4)停用肝素后,血小板計數(shù)可恢復正常;(5)除外其他血小板減少的原因。

2 結(jié) 果

100例尿毒癥血透患者血透前平均血小板計數(shù)為(198.56±74.32)×109/L,首次應用肝素后2周有12例出現(xiàn)不同程度的血小板減少(血小板計數(shù)均＜100×109/L)。見表1。各組發(fā)生血小板減少時的臨床表現(xiàn)見表2。

表1 根據(jù)血小板計數(shù)分組比較

表2 血小板減少各組臨床表現(xiàn)

根據(jù)表1顯示,在12例出現(xiàn)血小板減少的血透患者中,4例發(fā)生于首次應用肝素抗凝治療后5天內(nèi)(A組),無出血及栓塞等并發(fā)癥,B、C組出現(xiàn)于首次應用肝素抗凝治療后5～15天,并出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥(見表2),提示血小板減少發(fā)生的時間一般為使用肝素后2周內(nèi)。A、D組HIT抗體陰性,而B、C組HIT抗體陽性。A、B、C組均立即停用肝素,改為無肝素透析,A組未給予特殊治療,2～3天血小板計數(shù)均恢復正常(＞100×109/L),B、C組患者給予維生素K、重組水蛭素、糖皮質(zhì)激素等綜合治療,1～2周后血小板計數(shù)均恢復正常,三組待血小板計數(shù)正常后再次給予肝素抗凝,A組血小板計數(shù)未見明顯下降,B、C組血小板計數(shù)再次下降,遂立即停用,改為局部枸櫞酸制劑為抗凝劑長期血透治療。

表2提示HIT可引起出血、栓塞等嚴重并發(fā)癥,除皮膚黏膜出血外,更可出現(xiàn)黑便等內(nèi)臟出血,C組中出現(xiàn)黑便的患者血小板計數(shù)僅4×109/L。

據(jù)HIT的診斷標準,A組不考慮為HIT,而B、C組可確診為HIT,故本項資料顯示100例尿毒癥血液透析患者HIT發(fā)生率為8%。

3 討 論

目前認為使用肝素后出現(xiàn)血小板減少分2型。Ⅰ型稱為非免疫性肝素相關(guān)性血小板減少癥,是一種良性過程,并不增加出血、栓塞等危險,常出現(xiàn)于肝素應用后5天內(nèi),血小板計數(shù)很少低于80×109/L,通?；颊邿o臨床癥狀,繼續(xù)給予肝素治療血小板可自行恢復正常,其發(fā)生原因是由于肝素與循環(huán)血小板直接相互作用引起血小板輕度聚集,機體對血小板清除略增多所致,血HIT抗體陰性,故可以繼續(xù)肝素治療。而Ⅱ型即典型肝素誘導的血小板減少癥(HIT),通常發(fā)生在開始肝素治療后的5～10天,少數(shù)可達15天,可致出血或血栓栓塞性并發(fā)癥,血小板計數(shù)甚至可降至10×109/L以下,患者體內(nèi)可檢測出HIT抗體,因此必須及時停止肝素治療,目前臨床上所指的HIT特指Ⅱ型-HIT,HIT-Ⅱ型的發(fā)病與免疫反應有關(guān),是HIT抗體應用肝素后血小板被激活,釋放出血小板因子4(PF4),形成肝素-PF4復合物,通過免疫介導產(chǎn)生抗肝素-PF4復合物抗體,即HIT抗體,此抗體可進一步激活血小板,引起強烈的的血小板聚集,導致血小板減少和血栓形成[3-4]。14C-5羥色胺釋放法或酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測法為常用的檢測HIT抗體的方法,前者靈敏度較高,是檢測的“金標準”[5],但此方法操作復雜,技術(shù)要求高,需使用同位素,世界上只用少數(shù)實驗室可進行,因此國內(nèi)檢則一般采用后者。

所有觀察對象血透前查血小板計數(shù)均在正常范圍,且均排除藥物、感染、自身免疫性血小板減少等可引起血小板減少的因素,所有患者均采用目前生物相容性較好的聚砜膜,使透析膜對血小板的影響極小,故有理由認為血透過程中血小板減少主要是由肝素引起的。

本組資料A組考慮為非免疫性肝素相關(guān)性血小板減少癥,無需特殊處理,可繼續(xù)使用肝素抗凝,B、C組考慮為HIT,需立即停用肝素,改予非肝素抗凝劑治療,如重組水蛭素、阿曲加班、枸櫞酸鹽等,有報道可選用低分子肝素,但因低分子肝素與肝素存在交叉反應[6],也可導致嚴重血小板減少,謹慎起見,不建議選用。

B、C組中8例患者出現(xiàn)不同程度的出血、深靜脈血栓形成,尤其血小板計數(shù)＜50×109/L者發(fā)生率更高,C組中血小板計數(shù)最低甚至僅4×109/L,該患者出現(xiàn)黑便,提示消化道出血,也提示出血與血小板減少程度呈正比,因本次觀察中患者是處于血小板計數(shù)及相關(guān)輔助檢查嚴密監(jiān)測中,故予及時處理,未造成死亡等嚴重后果,但有些報道稱HIT可引起顱內(nèi)出血,嚴重的消化道出血[3],仍可導致死亡,因此一旦出現(xiàn)血小板減少,仍需高度警惕。

HIT治療的原則為立即停用肝素及肝素類藥物,可予維生素K、重組水蛭素、糖皮質(zhì)激素等治療,HIT患者大多預后良好,一般停用肝素后2周血小板計數(shù)均可恢復正常[7],死亡患者多因高齡、嚴重內(nèi)臟出血、肺、腦栓塞等。

另外出血傾向在尿毒癥患者中較為常見,多表現(xiàn)為皮膚、黏膜的出血如皮下瘀斑、牙齦出血、鼻出血等,與患者體內(nèi)毒素過高、血管通透性增高、凝血因子缺乏等有關(guān),但一般行規(guī)律透析,體內(nèi)毒素清除后,出血傾向可好轉(zhuǎn),但若發(fā)生出血加重,血栓形成等情況,需考慮HIT。

肝素是血液透析患者血透時體外循環(huán)抗凝治療的最常用藥物,目前尚無大規(guī)模前瞻性研究報道HIT在血液透析患者中的發(fā)生率。本組100例血液透析患者資料顯示其發(fā)生率約為8%,并可出現(xiàn)出血、栓塞等并發(fā)癥,因此有理由認為HIT是血透透析治療的重要并發(fā)癥之一,血液透析患者應用肝素制劑后血小板減少并不少見,雖然可能是非免疫性肝素相關(guān)性血小板減少癥,但一旦出現(xiàn)血小板減少,仍首先要考慮是否存在HIT,結(jié)合臨床表現(xiàn)及實驗室檢查及時確診并采取相應措施,以降低誤診率及病死率。

[1] Greinacher A,Amiral J,Dumme I V,et al.Laboratory diagnosis of heparin-associated thrombocytopenia and comparision of platelet aggtrgation test,heparin-induced platelet aggregation test,heparininduced platelet activation tese,and platelet factor/heparin enzymelinked immunosorbent assay.Transfusion,1994,34:381

[2] 葉朝陽,趙久石,陸石.血液透析管路通路技術(shù)及臨床應用.上海:復旦大學出版社,2010:212

[3] Maria Aurora POSADAS,et al.Thrombocytopenia associated with dialysis treatments.Hemodial Int,2011,15(3):416

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[6] Locke C F,Dooley J,Gerber J.Rates of clinically apparent heparin-induced thrombocytopenia forunfractionated heparin vs.low molecular weight heparin in non-surgical patients are low and similar.Thromb J,2005,3(1):4

[7] 王質(zhì)剛,鄭法雷,季大璽.血液凈化學.北京:科學技術(shù)出版社,2010:103