結(jié)直腸癌人群篩檢策略

陳 坤，金明娟

(浙江大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，浙江 杭州 310058)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)與肺癌、乳腺癌并列為目前世界上最常見的三大惡性腫瘤。在我國(guó)，結(jié)直腸癌雖非傳統(tǒng)高發(fā)腫瘤，但隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，其發(fā)病率和死亡率正在快速增長(zhǎng)，是我國(guó)目前重點(diǎn)防治的八大惡性腫瘤之一。結(jié)直腸癌是中西方學(xué)者普遍推崇在人群中開展篩檢的主要惡性腫瘤，原因在于:結(jié)直腸癌在世界范圍具有高的發(fā)病率和現(xiàn)患率，是居民的主要死因之一;另外，從結(jié)直腸癌前病變——腺瘤性息肉發(fā)展為侵入性結(jié)直腸癌有一段很長(zhǎng)的時(shí)間間隔，并且腺瘤性息肉能夠有效切除;再者，結(jié)直腸癌早期發(fā)現(xiàn)，并給予及時(shí)的治療，其預(yù)后良好，可顯著降低病死率，提高患者的生命質(zhì)量和期望壽命，而晚期患者生存率非常低。目前，有關(guān)結(jié)直腸癌篩檢采用的方法、手段已相對(duì)成熟，但不同的國(guó)家由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件、遺傳背景和環(huán)境因素的差異，推行的篩檢策略方案也存在一定的差異性。其中，美國(guó)是世界上最早開展結(jié)直腸癌篩檢的國(guó)家，并已取得一定的成效?，F(xiàn)將重點(diǎn)介紹各類結(jié)直腸癌篩檢方法，以及中美兩國(guó)的結(jié)直腸癌篩檢策略方案。

1 篩檢方法

1.1 糞便潛血試驗(yàn)(fecal occult blood test，F(xiàn)OBT)FOBT是眾多篩檢試驗(yàn)中唯一經(jīng)過前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)有效的方法。該方法可分為基于愈創(chuàng)木酚和基于免疫化學(xué)的糞便潛血試驗(yàn)。美國(guó)預(yù)防性服務(wù)工作組(The U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF)建議普通人群50歲后每年接受1次 FOBT檢查。該方法實(shí)施簡(jiǎn)便，對(duì)人體無害，檢出率高，目前已廣泛用于人群結(jié)直腸癌的篩檢。我國(guó)的結(jié)直腸癌早診早治篩查方案也采用該方法作為初篩手段。

1.2 纖維乙狀結(jié)腸鏡檢查(flexible sigmoidoscopy，F(xiàn)S)FS施行過程中不需麻醉劑，對(duì)腸道準(zhǔn)備要求低，實(shí)施簡(jiǎn)便，可以在多種條件下進(jìn)行。FS的局限性包括受檢者的不適感較強(qiáng)，只能檢測(cè)直腸、乙狀結(jié)腸和降結(jié)腸，而不是全段結(jié)直腸腸管。USPSTF建議普通人群50歲后每5年接受1次FS檢查，當(dāng)其與高靈敏度的FOBT聯(lián)用時(shí)，F(xiàn)OBT的檢查間隔可以延長(zhǎng)為每3 年1 次。

1.3 結(jié)腸鏡檢查(colonoscopy) 該檢查對(duì)腸道準(zhǔn)備要求相對(duì)較高，要求受檢者在檢查前一天進(jìn)食流質(zhì)，并服用灌腸劑或?qū)a藥促進(jìn)腸道排空。在實(shí)施腸鏡檢查前，還要使用少量的麻醉劑以確保檢查順利進(jìn)行。該檢查的最大優(yōu)點(diǎn)是可以一次完成整個(gè)結(jié)直腸腔的檢查，并且可以獲取息肉或癌的生物標(biāo)本，實(shí)施息肉切除術(shù)。結(jié)腸鏡檢查通常在其它篩檢方法陽性的情況下進(jìn)行。但需注意的是結(jié)腸鏡檢查受操作人員技術(shù)水平影響顯著，不可避免地存在一定的誤診;因此，該檢查不能作為結(jié)直腸癌篩檢的金標(biāo)準(zhǔn)。USPSTF建議普通人群50歲后每10年接受一次結(jié)腸鏡檢查，而對(duì)于已有結(jié)直腸息肉或惡性腫瘤疾病史的個(gè)體，接受結(jié)直腸鏡檢查的頻率應(yīng)該更高些。

1.4 雙對(duì)比鋇劑造影(double contrast barium enema，DCBE)DCBE可以評(píng)估整個(gè)結(jié)直腸腔的情況，檢出大部分癌癥病變和較大的息肉;并且，該方法的安全性較高，穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率極低，對(duì)于不愿或不能進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查的患者可以用該檢查替代。但該檢查對(duì)腸道準(zhǔn)備的要求較高，可能會(huì)使受檢者感到不適，且不能獲取腸癌或息肉的組織樣本，也不能實(shí)施息肉切除術(shù)。DCBE檢查異常的個(gè)體，需要接受結(jié)腸鏡檢查，獲取組織標(biāo)本，并經(jīng)病理學(xué)確診。

1.5 CT仿真結(jié)腸鏡檢查(computed tomographic colonoscopy，CTC)CTC自20世紀(jì)90年代中期提出，至今已有較大的發(fā)展。CTC使用計(jì)算機(jī)成像掃描技術(shù)獲取二維和三維的腸腔影像，是侵入性很小的結(jié)直腸成像檢查。不過，CTC同樣要求受檢者服用灌腸劑或?qū)a藥促進(jìn)腸道排空。CTC可以發(fā)現(xiàn)細(xì)小的腸道病變，識(shí)別病變的損傷程度和部位。CTC檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)在于檢測(cè)時(shí)間短，對(duì)人體傷害小。由于該項(xiàng)檢查技術(shù)開展不長(zhǎng)，對(duì)于它的優(yōu)缺點(diǎn)、局限性、成本-效益尚待進(jìn)一步的研究明確，目前僅將其作為輔助的人群結(jié)直腸癌篩檢方法。另外，CTC檢查異常的個(gè)體，同樣需要接受常規(guī)的結(jié)腸鏡檢查，獲取組織標(biāo)本，并經(jīng)病理學(xué)確診。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Society，ACS)已將該項(xiàng)檢查與糞便DNA檢驗(yàn)一起納入結(jié)直腸癌篩檢的備選方法，這是結(jié)直腸癌篩檢方法應(yīng)用領(lǐng)域的重大進(jìn)步。

1.6 糞便DNA檢驗(yàn)(stool DNA test) 該檢驗(yàn)是從糞便中提取DNA標(biāo)本后，通過檢測(cè)一系列基因組水平的生物標(biāo)志的改變來進(jìn)行結(jié)直腸癌篩檢的一種新方法。目前，多項(xiàng)研究證實(shí)在聯(lián)用 k-ras、APC、p53、BAT26 等一系列突變指標(biāo)的基礎(chǔ)上，該方法具有可行性，并有高的靈敏度。這其中，除k-ras以外，其它各個(gè)標(biāo)志都有很高的特異度，特別是微衛(wèi)星不穩(wěn)定標(biāo)志BAT26，是近端結(jié)直腸癌篩檢的敏感標(biāo)志。學(xué)者建議將其與FS或FOBT聯(lián)用，以提高整個(gè)篩檢試驗(yàn)的靈敏度，但它對(duì)腺瘤檢測(cè)的靈敏度未知。另外，相比于其它糞便檢驗(yàn)方法，糞便DNA檢測(cè)所需費(fèi)用較高。目前，ACS雖然已將其作為結(jié)直腸癌人群篩檢備選方法之一，但其作為常規(guī)篩檢的時(shí)間間隔尚不能確定。

1.7 數(shù)量化篩檢模型 結(jié)直腸癌數(shù)量化篩檢模型由我國(guó)學(xué)者于上世紀(jì)80年代末期提出，至今已有20余年的現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用歷史，模型也在不斷的應(yīng)用中得到了進(jìn)一步的完善和修正。目前，在我國(guó)推行的結(jié)直腸癌早診早治篩檢方案中，仍將其作為結(jié)直腸癌的初篩手段。該模型的基本原理是基于模糊數(shù)學(xué)和隸屬函數(shù)理論，選擇對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)病有顯著影響的環(huán)境因素，并根據(jù)其對(duì)風(fēng)險(xiǎn)貢獻(xiàn)的大小確定各個(gè)影響因素的加權(quán)系數(shù)，最終建立數(shù)量化篩檢模型。并采用該模型，對(duì)篩檢對(duì)象的結(jié)直腸癌隸屬度(AD值)進(jìn)行估測(cè)，AD值介于0～1之間，該值越大，其屬于罹患腸癌模糊子集的可能性越大。該方法的最大優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)和無創(chuàng)傷。

最近，有學(xué)者提出采用氣味物質(zhì)檢驗(yàn)進(jìn)行結(jié)直腸癌的篩檢。采用檢測(cè)結(jié)直腸癌特異的揮發(fā)性有機(jī)化合物的方法有可能成為該病早期篩檢的新手段。

2 篩檢策略方案

結(jié)直腸癌的篩檢和干預(yù)屬于該病人群綜合預(yù)防策略與措施中的二級(jí)預(yù)防。結(jié)直腸癌篩檢的工作重點(diǎn)是應(yīng)用簡(jiǎn)便可靠的篩檢方案，對(duì)高危人群進(jìn)行篩查，以發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉、腺瘤等癌前病變個(gè)體，以及未出現(xiàn)主觀癥狀的早期結(jié)直腸癌患者，并予以積極的治療，阻斷癌變發(fā)生或進(jìn)一步進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)“三早”預(yù)防(早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療)的目的，最終提高該病的生存率，降低病死率。美國(guó)是世界上最早推行該惡性腫瘤人群篩檢的國(guó)家，篩檢策略方案相對(duì)成熟。由于各國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平、遺傳背景和環(huán)境因素等存在差異，篩檢策略不能照搬照用。因此，結(jié)合我國(guó)實(shí)際的結(jié)直腸癌人群篩檢策略方法尚在小范圍試驗(yàn)應(yīng)用中。

2.1 美國(guó)的結(jié)直腸癌篩檢策略方案 USPSTF建議:① 年齡:50～75歲的中老年人需接受FOBT、FS、結(jié)腸鏡等篩檢試驗(yàn)，具體方法的選擇可以根據(jù)醫(yī)生的建議;而對(duì)于75歲以上的老年人是否進(jìn)行篩檢，則要根據(jù)個(gè)人的身體情況，由責(zé)任醫(yī)生綜合考量后決定。②篩檢方法的選擇:采用FOBT篩檢，需要每年1次;采用FS，則可每5年1次;FOBT和FS聯(lián)用，F(xiàn)S仍需每5年1次，F(xiàn)OBT可以減少為每3年1次。而結(jié)腸鏡檢查，由于其創(chuàng)傷性和實(shí)行過程中對(duì)患者造成的不適感，建議在其它隨訪檢查發(fā)現(xiàn)異常的情況下進(jìn)行。項(xiàng)目組在全人群通過年齡定義篩檢人群的基礎(chǔ)上，對(duì)高危人群進(jìn)行了定義:一、二級(jí)親屬結(jié)直腸息肉或結(jié)直腸癌史，本人炎癥性腸病史，家族性腺瘤樣息肉病 (familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP)、遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)等遺傳性結(jié)直腸癌家族史的成員。對(duì)于高危人群，需在更早的年齡段，更頻繁地采用篩檢方法進(jìn)行識(shí)別和診斷，具體的篩檢方案由于不同的高危人群危險(xiǎn)度的差異存在差異性。

2.2 我國(guó)的結(jié)直腸癌篩檢策略方案 2004年，我國(guó)(以中國(guó)疾病預(yù)防控制中心為首)啟動(dòng)了“癌癥早診早治項(xiàng)目”;2005年在浙江省嘉善縣和海寧縣建立了結(jié)直腸癌早診早治工作的示范基地，并于2007年正式實(shí)施結(jié)直腸癌的早診早治，試行的結(jié)直腸癌篩查方案如圖1所示。該方案對(duì)篩檢人群的年齡定義是40～74歲的個(gè)體，初篩手段是依據(jù)我國(guó)學(xué)者提出的危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量化篩檢模型。模型評(píng)估陽性者直接接受直腸指檢，而評(píng)估陰性者則需采用FOBT進(jìn)行再次的篩檢。同時(shí)，方案對(duì)不同種類的癌前病變和結(jié)直腸癌發(fā)病個(gè)體接受治療后的隨訪方案也進(jìn)行了嚴(yán)格的定義。然而，現(xiàn)行方案中，尚沒有涉及針對(duì)高危人群的定義和相應(yīng)篩檢方案的研究。李其龍等報(bào)道，采用結(jié)直腸癌優(yōu)化序貫篩查方案對(duì)浙江省嘉善縣開展大腸癌的人群篩檢，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌早診率提高了58.19%。對(duì)于該項(xiàng)目進(jìn)一步的修改、完善建議以及健康收益、社會(huì)效應(yīng)的評(píng)價(jià)尚待后續(xù)研究證明。

圖1 結(jié)直腸癌篩查及早診早治流程圖Fig.1 Early diagnosis and treatment of flow chart of colorectal cancer screening

結(jié)直腸癌篩檢策略措施的有效開展離不開專業(yè)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)支撐和完整、有序的監(jiān)測(cè)報(bào)告體系的運(yùn)作。美國(guó)從1998年起結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率開始呈快速下降趨勢(shì)，原位癌5年生存率升高到90%，是目前世界上開展人群結(jié)直腸癌篩檢策略措施最成功的國(guó)家。美國(guó)就是在全國(guó)范圍內(nèi)建立了健全的結(jié)直腸癌監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，并且在馬里蘭州、密蘇里州、內(nèi)布拉斯加州、紐約、西雅圖等地為低收入人群設(shè)立了結(jié)直腸癌篩查示范點(diǎn)。這些篩查點(diǎn)不僅提供結(jié)直腸癌的篩查服務(wù)，還提供篩查后的診斷，并建立個(gè)案管理來保證后續(xù)的隨訪，以評(píng)價(jià)該示范計(jì)劃的有效性。此外，該篩查點(diǎn)還對(duì)公眾進(jìn)行相關(guān)的健康教育和宣傳。我國(guó)結(jié)直腸癌的人群篩檢尚處于小范圍的試驗(yàn)應(yīng)用階段;但應(yīng)相信，在借鑒世界各國(guó)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)并實(shí)地試驗(yàn)應(yīng)用的基礎(chǔ)上，我國(guó)的結(jié)直腸癌篩檢策略模式一定會(huì)早日建立并在全國(guó)推廣。

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