利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病的初步評(píng)價(jià)

黃海榮 于霞 姜廣路 戴廣明 馬玙

(北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所 北京 101149)

利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病的初步評(píng)價(jià)

黃海榮 于霞 姜廣路 戴廣明 馬玙

(北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所 北京 101149)

目的初步評(píng)價(jià)利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核(MDR-TB)的有效性與安全性>。方法檢索Cochrane圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)庫(kù)、Pubmed、Embase、CBM 、CNKI、Wanfang Date等電子數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析>。結(jié)果共有7個(gè)國(guó)家的5個(gè)臨床研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)。分析結(jié)果表明,含利奈唑胺的聯(lián)合化療方案治療MDR-TB的合并成功率為82%(95%CI 73%～89%);治療結(jié)果為失敗、丟失或死亡的比例分別為2%、5%、11%。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)、神經(jīng)毒性和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率分別為32%、25%、6%>。結(jié)論利奈唑胺對(duì)耐多藥結(jié)核病有較好的療效,但藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

結(jié)核,抗多種藥物性/藥物療法;乙酰胺類(lèi);惡唑烷酮類(lèi);評(píng)價(jià)研究

結(jié)核病是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題,目前全球已有 20億人感染結(jié)核菌,活動(dòng)性結(jié)核病患者達(dá)1500萬(wàn),每年新增結(jié)核病患者約800～1 000萬(wàn),每年有180萬(wàn)人因結(jié)核病死亡[1]。耐多藥結(jié)核分枝桿菌是指體外至少對(duì)異煙肼和利福平同時(shí)耐藥的結(jié)核分枝桿菌。耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)治療效果差,不良反應(yīng)多且治療費(fèi)用高,已經(jīng)成為成功控制結(jié)核的障礙。根據(jù)最新的WHO報(bào)告,全球每年大約有49萬(wàn)MDR-TB新發(fā)病例,占結(jié)核患者的4.8%,其中廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)占MDR-TB的7%[2-3]。

利奈唑胺(linezolid,LZD)是一種人工合成的唑烷酮類(lèi)抗生素,2000年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),用于治療革蘭陽(yáng)性(G+)球菌引起的感染,包括由耐甲氧西林金葡菌(MRSA)引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染以及耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)感染。利奈唑胺為細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑,作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位。與其他藥物不同,利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性,只是作用于翻譯系統(tǒng)的起始階段,抑制mRNA與核糖體連接,阻止 70S起始復(fù)合物的形成,從而抑制了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。利奈唑胺的作用部位和方式獨(dú)特,不易與其他抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥,在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生[4]。最近研究表明,利奈唑胺在體外對(duì)于結(jié)核分枝桿菌具有良好的抑菌性[5-7]。同時(shí),利奈唑胺治療MDR-TB和XDR-TB取得了一定的臨床效果。

本研究收集了國(guó)內(nèi)外有關(guān)利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病的文獻(xiàn),并對(duì)其治療耐多藥結(jié)核病的療效和安全性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 公開(kāi)發(fā)表的原始文獻(xiàn),研究對(duì)象為成人的連續(xù)病例報(bào)告、前瞻性研究、回顧性研究或臨床對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 (1)所有細(xì)菌學(xué)檢查證實(shí)為耐多藥結(jié)核病的患者;(2)年齡≥18歲,無(wú)性別限制。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組為單用利奈唑胺或在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用利奈唑胺的患者,對(duì)照組為常規(guī)治療的患者,要求對(duì)給藥途徑、劑量、療程、不良反應(yīng)等有詳細(xì)描述。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 治療結(jié)果的評(píng)價(jià)參照l(shuí)aseron等[8]在WHO指南中公布的標(biāo)準(zhǔn)分為4類(lèi)：成功(治愈或完成),失敗,丟失,死亡[9]。轉(zhuǎn)院患者歸到“丟失”一類(lèi)。治愈是指按照國(guó)家規(guī)定的方案完成治療后,在治療的最后12個(gè)月至少連續(xù)5次培養(yǎng)陰性,如果在此期間有1次培養(yǎng)陽(yáng)性但不伴隨臨床癥狀的惡化,且在此至少30 d后至少3次連續(xù)培養(yǎng)陰性,也可認(rèn)為治愈。完成是指按照國(guó)家規(guī)定的方案完成治療,但缺少細(xì)菌學(xué)結(jié)果(在治療的最后12個(gè)月培養(yǎng)次數(shù)小于5次)。次要觀察指標(biāo)：不良反應(yīng)。

1.2 檢索策略 網(wǎng)絡(luò)檢索Cochrane圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CENTRAL)、PubMed、EMbase、web of science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)與重慶維普信息數(shù)據(jù)庫(kù)。網(wǎng)絡(luò)檢索在研試驗(yàn)：Current Controlled T rials(www.controlled-trials.com)、ClinicalT rials(www.ClinicalT rials.gov)和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)(www.chictr.org)。

英文檢索詞為：“MDR-TB”,“Mycobacterium bovis”,“Mycobacteriu m tuberculosis”,“tuberculosis” ,“multidrug-resistant TB” ,“oxazolidinones”,“l(fā)inezolid”僅限英語(yǔ),并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索。中文檢索詞：“耐多藥結(jié)核”“分枝桿菌,牛型”“分枝桿菌,人型”“利奈唑胺”“唑烷酮”。檢索日期：2010年8月13日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)如下：至少納入10個(gè)患者;設(shè)計(jì)上可以是前瞻性研究、回顧性分析、連續(xù)的病例對(duì)照或是隨機(jī)對(duì)照研究;有基礎(chǔ)的圖表數(shù)據(jù);治療失敗或失訪患者少于治療病例的1/3。當(dāng)研究對(duì)象重疊時(shí),選擇納入樣本量大的最新研究[10]。

1.4 數(shù)據(jù)收集 由2名作者分別通過(guò)標(biāo)題和文摘篩選合格文獻(xiàn),對(duì)有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)通過(guò)協(xié)商確定是否納入。根據(jù)事先制定好的資料提取表格提取數(shù)據(jù),實(shí)行雙份數(shù)據(jù)錄入,具體內(nèi)容包括：研究特征、患者特征、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用STATSDirect版本 2.7.8(statsDirect Ltd,Cheshire,UK)和STATA版本11.0(STATA corporation,College Station,Texas)。在無(wú)臨床異質(zhì)的條件下,當(dāng)試驗(yàn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí),使用隨機(jī)效應(yīng)模型,反之則采用固定效應(yīng)模型。異質(zhì)性檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為當(dāng)P＞0.10且I2＜50%時(shí)無(wú)異質(zhì)性。若試驗(yàn)間存在臨床異質(zhì)性,則資料不作合并分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢相關(guān)英文文獻(xiàn)621篇,去除170篇重復(fù)文獻(xiàn),剩余451篇文獻(xiàn),通過(guò)標(biāo)題和摘要初篩后剩余38篇,進(jìn)一步閱讀全文后,納入的文獻(xiàn)為5篇。初檢相關(guān)中文文獻(xiàn)為37篇,通過(guò)標(biāo)題和摘要初篩后剩余文獻(xiàn)為3篇,均為病例報(bào)告且病例數(shù)均小于10例,因此均不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。納入的5篇文獻(xiàn)中,4項(xiàng)研究為利奈唑胺聯(lián)合化療的療效,1項(xiàng)研究為利奈唑胺聯(lián)合化療與傳統(tǒng)化療比較?？紤]到臨床異質(zhì)性,只收集利奈唑胺化療的療效與安全性,而不對(duì)其他化療方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.2 納入研究基本特征 納入的5個(gè)研究中,利奈唑胺治療對(duì)象均為MDR-TB患者,納入的樣本量只包括有明確治療結(jié)果的病例(表1)。

表1 納入研究的基本特征

圖1 利奈唑胺治療122例耐多藥結(jié)核病患者的治療結(jié)果

表2 服用不同劑量利奈唑胺的治療結(jié)果

表3 利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核常見(jiàn)的不良反應(yīng)

2.3 安全性和有效性

2.3.1 治療結(jié)局 在納入的5個(gè)利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核的研究中,有明確治療結(jié)果的病例總計(jì)122例,治療成功率為82%(95%CI 73%～89%)。對(duì)研究間異質(zhì)性進(jìn)行分析,P＞0.10且 I2＜50%,說(shuō)明研究間無(wú)異質(zhì)性,可進(jìn)行研究間的合并分析。治療結(jié)果為失敗、丟失或死亡的比例分別為2%、5%、11%(圖 1)。

2.3.2 不同劑量的治療效果 采用fisher確切概率法 P=0.284(95%CI 0.272～0.295),P＞0.05,可認(rèn)為使用不同劑量利奈唑胺的5個(gè)研究間治療成功率的差別沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.3.3 不良反應(yīng) 由于服用利奈唑胺引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)而在治療過(guò)程中中斷服藥的患者占26%(95%CI 20%～33%),且 P＞0.10且 I2＜50%,說(shuō)明研究間在中斷用藥上沒(méi)有異質(zhì)性。血液系統(tǒng),神經(jīng)炎和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率分別為32%、25%、6%(表 3)。

3 討論

由于缺少結(jié)核病治療的新藥,MDR-TB/XDRTB的治療主要根據(jù)患者耐藥類(lèi)型來(lái)選擇安全有效可耐受的二線藥物進(jìn)行治療[16-17],但療效尚不理想。臨床迫切需要新的抗結(jié)核藥物,或是開(kāi)發(fā)現(xiàn)有藥物的抗結(jié)核作用。多項(xiàng)體外研究已證明,利奈唑胺對(duì)結(jié)核分枝桿菌臨床分離株有抑菌作用[5-7],Huang等[5]發(fā)現(xiàn)199株結(jié)核分枝桿菌對(duì) LZD的MIC范圍為 0.125～4 μ g/ml,僅有 3株 MIC 為4μ g/ml。Ermertcan等[7]發(fā)現(xiàn)利奈唑胺對(duì)于 32株非MDR菌株和33株MDR菌株的MIC差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明,10個(gè)結(jié)核病患者口服LZD300 mg,1次/d,7 d后,平均血清中LZD的Cmin為 2.1 μ g/ml±1.3 μ g/ml,Cmax 為 11.6 μ g/ml±4.4 μ g/ml[14]。 Jan-Willem C 等[18]研究也表明 12例結(jié)核患者口服LZD600 mg,2次/d,進(jìn)入平臺(tái)期后Cmin為 4.4(2.7～7.5)μ g/ml,Cmax為 17.8(15.9 ～21.9)μ g/ml,16例結(jié)核患者口服 LZD300 mg,2次/d,進(jìn)入平臺(tái)期后Cmin為1.7(0.9～2.5)μ g/ml,Cmax為8.7(7.1～10.1)μ g/ml。LZD對(duì)于大多數(shù)結(jié)核分枝桿菌(MIC=0.25μ g/ml),按口服 LZD 300 mg,2次/d計(jì)算,進(jìn)入平臺(tái)期后血藥濃度Cmin為MIC的7～8倍;按600 mg,2次/d計(jì)算,進(jìn)入平臺(tái)期后血藥濃度Cmin為MIC的18倍。理論上體內(nèi)LZD的濃度足以有效殺死細(xì)菌。

目前,全球范圍內(nèi)使用利奈唑胺治療結(jié)核病的例數(shù)較少,通過(guò)總結(jié)分析已經(jīng)報(bào)道的病例有利于全面客觀的了解利奈唑胺對(duì)耐多藥結(jié)核病的療效,并且目前也缺少關(guān)于利奈唑胺安全性和有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本文分析了源自7個(gè)國(guó)家5項(xiàng)應(yīng)用利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病的研究,共納入分析了122例MDR-TB患者,獲得的利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核的成功率為82%(95%CI,75%～89%)。Orenstein等[9]曾于2008年對(duì)34個(gè)研究中耐多藥結(jié)核病患者的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)一線抗結(jié)核藥物標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的成功率為54%(95%CI 43%～68%),個(gè)體化治療方案的成功率為64%(95%CI,59%～68%)。Johnston等[10]于 2009年對(duì) 36項(xiàng)涉及MDR-TB治療的研究進(jìn)行類(lèi)似系統(tǒng)評(píng)價(jià),得出治療成功率為62%(95%CI,57%～67%),與Orenstein等[9]的結(jié)論一致。由于利奈唑胺應(yīng)用于抗結(jié)核治療的歷史很短,2002年首次用于鳥(niǎo)分枝桿菌感染的治療[19],2005年首次用于MDR-TB的治療[20],所以本研究納入的研究病例數(shù)較少,但分析目前的數(shù)據(jù)可以得出結(jié)論,應(yīng)用利奈唑胺的聯(lián)合化療方案治療MDR-TB的成功率要高于其他化療方案。Johnston等[10]研究中獲得的MDR-TB的病死率為11%(95%CI 9%～13%);Orenstein[9]的分析研究中個(gè)體化治療組和標(biāo)準(zhǔn)化療方案組的病死率均為11%(95%CI 7%～15%,5%～19%)。本研究的病死率亦為11%(95%CI 3%～23%),表明應(yīng)用利奈唑胺抗結(jié)核治療與其他治療方案的病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

關(guān)于利奈唑胺的應(yīng)用劑量問(wèn)題,美國(guó)FDA推薦利奈唑胺治療革蘭陽(yáng)性菌感染的口服劑量為600 mg,2次/d,10～14 d為一療程。但對(duì)于MDRTB患者,長(zhǎng)期大劑量服用利奈唑胺可能引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本研究的分析結(jié)果顯示,納入的5個(gè)研究采用不同劑量的利奈唑胺對(duì)于治療成功率的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.284),研究中主要使用的劑量有600 mg,2次/d,600 mg,1次/d,和 300 mg,1次/d,因此推薦應(yīng)用利奈唑胺聯(lián)合化療治療耐多藥結(jié)核時(shí),采用低劑量進(jìn)行抗結(jié)核治療。

口服利奈唑胺的嚴(yán)重不良反應(yīng)可以歸結(jié)為3大類(lèi)：血液系統(tǒng)不良反應(yīng)(如骨髓抑制)、神經(jīng)炎和胃腸道反應(yīng)。其他不良反應(yīng)主要包括：口腔和陰道念珠菌感染、低血壓、瘙癢、舌變色等[21]。由于不良反應(yīng)的存在,而被迫中斷服藥的患者占26%(95%CI,20%～33%)。Anger等[11]研究中服用利奈唑胺的16例患者,10例出現(xiàn)造血系統(tǒng)的不良反應(yīng),其中7例停藥16 d后緩解;神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)有5例,其中3例停藥6 d后緩解;4例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)于停藥6 d后全部緩解。通過(guò)對(duì)以往應(yīng)用利奈唑胺治療MDR-TB的研究進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)利奈唑胺的不良反應(yīng)的發(fā)生率較高,雖然多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)停藥可以緩解甚至消失,但建議臨床醫(yī)生在使用利奈唑胺時(shí)仍要嚴(yán)密監(jiān)視藥物的不良反應(yīng)。

本研究在檢索文獻(xiàn)時(shí),對(duì)年限和樣本量并未限制,但語(yǔ)種僅限中英文,所以存在一定偏倚。通過(guò)閱讀標(biāo)題及摘要進(jìn)行初篩,然后進(jìn)一步閱讀全文,剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索,以提高系統(tǒng)分析的科學(xué)性。但由于納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少,可能會(huì)影響結(jié)論的科學(xué)性。根據(jù)Johnston等質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),納入的5篇文獻(xiàn)有1篇為多中心大樣本的臨床對(duì)照試驗(yàn),但沒(méi)有遵循隨機(jī)和盲法的原則,對(duì)研究的結(jié)論可能會(huì)有所影響。

對(duì)MDR-TB的治療措施、化療方案和治療效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)有利于全面客觀地了解各項(xiàng)治療措施和方案,為今后的治療提供證據(jù)[9],從而幫助臨床醫(yī)生做出更為合理的臨床決策。

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Treatment outcomes of linezolid for multidrug-resistant tuberculosis：a systematic review and meta-analysis

Huang Hairong,Yu Xia,Jiang Guanglu,Dai Guangming,Ma Y u
Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Institute,Beijing101149,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of linezolid for treating multidrug resistant tuberculosis(MDR-TB).MethodsCochrane Controlled T rials database,Pubmed,Embase,CBM,CNKI,Wanfang Date and other electronic databases were searched.Clinical studies matched the inclusion criteria would be analysed statistically.ResultsA total of five clinical studies met the inclusion criteria in seven countries.The results showed that the mean proportion of patients achieving treatment success was 82%(95%CI 73%～89%);the mean proportion of patients whose outcome were treatment failure,default and death were 2%,5%and 11%,respectively.The incidence rate of adverse events in hematopoietic system and neurotoxicity and gastrointestinal system were 32%,25%,6%,respectively.ConclusionLinezolid against MDR-TB has a good efficacy,but the incidence of adverse events is higher.

tuberculosis,multidrug-resistant/drug therapy;acetamides;oxazolidinones;evaluation studies

Huang Hairong(hairong.huangcn@gmail.com)

黃海榮(hairong.huangcn@gmail.com)

北京市科技新星計(jì)劃2007B039

2010-12-02)

(本文編輯：范永德)