重視骨質(zhì)疏松癥的影像學(xué)評估

吳燕平 靳激揚(yáng)

靳激揚(yáng) 教授

世界衛(wèi)生組織(WHO)對骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)的定義為單位體積骨骼中的骨量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，骨骼的正常負(fù)載功能減弱，易于骨折為特征的全身代謝性骨病。骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)具有明確的病理生理、社會心理和經(jīng)濟(jì)后果的健康問題，骨質(zhì)疏松性骨折大大增加了老年人的病殘率和死亡率。隨著全球老齡化程度的加劇，我國目前已成為世界上骨質(zhì)疏松癥患者最多的國家，及早開展骨質(zhì)疏松疾病的早期預(yù)警、診斷與有效干預(yù)將十分必要與緊迫。

造成骨質(zhì)疏松的原因有原發(fā)性、繼發(fā)性2大類。原發(fā)性包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Ⅰ型)、老年性骨質(zhì)疏松癥(Ⅱ型)和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(包括青少年型)。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是中老年，尤其是女性的一種常見多發(fā)病，易發(fā)骨折，是隨著年齡的增長而自然發(fā)生的一種生理過程的退行性骨骼疾病。骨的形成與轉(zhuǎn)換的作用在很大程度上受雌激素的影響［1］。女性隨著年齡增長，雌激素水平下降，導(dǎo)致成骨細(xì)胞功能減弱、破骨細(xì)胞活性明顯增強(qiáng)，骨吸收速度大大超過骨形成速度，單位體積內(nèi)骨量丟失加速，以松質(zhì)骨更為明顯。由于松質(zhì)骨的代謝轉(zhuǎn)換率是皮質(zhì)骨的8倍［2］，輕微的雌激素缺乏就可能首先影響松質(zhì)骨［3-4］。特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要發(fā)生在青少年，常伴有遺傳家族史。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要由可引起骨質(zhì)疏松癥的某些疾病或藥物所引起，如內(nèi)分泌及骨髓相關(guān)性疾病，全身和局部廢用所致的骨質(zhì)疏松癥等。

骨量減少是骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)重要指標(biāo)。骨量指標(biāo)主要有骨礦含量(BMC)和骨密度(BMD)，前者指被測區(qū)域內(nèi)(感興趣區(qū)域)的總體骨礦含量，后者指每單位骨體積內(nèi)的骨礦含量。因此，依據(jù)骨量指標(biāo)推測骨質(zhì)疏松癥是最早采用的研究途徑［5］。

光密度測量法是最早用來測量BMD的定量方法，為末梢骨的定量測量方法之一。通常為使用標(biāo)準(zhǔn)體或模型和手同時(shí)投照，然后用光密度儀對所測骨和標(biāo)準(zhǔn)體進(jìn)行比較和校準(zhǔn)，即可得出任意單位的光密度。一般測量前臂骨，測量骨量值為皮質(zhì)和髓質(zhì)的總和，其精確性不夠理想。目前有一些改良X線光吸收法改善了精確度［6］，在我國尚未應(yīng)用這些改良方法。1963年，由美國人Cameron和Soresom研制成功單光子吸收法(SPA)，它是利用放射性同位素產(chǎn)生的單光子γ射線穿透人體組織時(shí)被吸使其強(qiáng)度下降的原理，最終由計(jì)算機(jī)計(jì)算出 BMC和BMD。SPA作為一種定量測定外周骨(如撓骨遠(yuǎn)端和跟骨)BMD的方法，其放射劑量不大，檢查方便，價(jià)格低廉。同樣，SPA只能同時(shí)測量皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨，且無法測量軟組織厚度和構(gòu)成不一的部位(如髖關(guān)節(jié))，測量部位幾乎不包括代謝活躍的小梁骨部位，因此其對骨質(zhì)疏松癥的診斷準(zhǔn)確性受到影響。雙光子吸收法(DPA)產(chǎn)生于20世紀(jì)70年代，通過利用2種不同能量水平的射線通過被測部位時(shí)的衰減程度存在差異的原理，從而適用于軟組織較厚或差異較大的部位，如腰椎、股骨及全身。DPA的準(zhǔn)確性及精確性均明顯優(yōu)于SPA，但是SPA檢查時(shí)間較長，分辨率差，需仔細(xì)校正放射源的衰減，放射源也需定期更換。

用X射線取代了放射性核素放射源的單能X線吸收法(SXA)克服了SPA放射源不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，相對提高了分辨率、準(zhǔn)確性和精確度，但是SXA僅能測量周圍骨的BMD，如跟骨或前臂骨等，而且測量值容易受到周圍軟組織及骨內(nèi)脂肪的影響。Jacobson于20世紀(jì)60年代開始使用雙能X線吸收法(DXA)進(jìn)行BMD測量，1987年美國Hologic公司生產(chǎn)出第一臺DXA儀后，得到了廣泛應(yīng)用。DXA的原理與DPA相似，由于可測量全身任意部位骨骼的 BMD，且檢測時(shí)間短，輻射小，測量的準(zhǔn)確性和精確性都較高［7］，腰椎和髖部是最常用的測量部位，因?yàn)檫@些部位骨質(zhì)丟失最快，最容易發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折［8］。WHO基于DXA測定推薦的骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］:BMD值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差屬正常，通常用T Score(T值)表示;降低1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之間為骨量低下(骨量減少);降低程度≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松;BMD降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)伴有一處或多處骨折時(shí)為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。但是DXA也有以下缺點(diǎn):(1)無法區(qū)分皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨，只能得到二者骨量的總和，當(dāng)骨質(zhì)疏松癥早期時(shí)無法敏感地反映出松質(zhì)骨量的變化;(2)DXA采用二維測量技術(shù)，測量值反映的是骨的面積密度，而不是真正意義的體積密度;(3)DXA在腰椎正位測量時(shí)可因骨質(zhì)增生、椎小關(guān)節(jié)和椎間盤退變、以及腹主動(dòng)脈鈣化，使測量值產(chǎn)生誤差;(4)由于DXA活體檢測腰椎BMD的計(jì)算模式是基于離體骨的力學(xué)模型，而對活體骨髓實(shí)際狀態(tài)評價(jià)出現(xiàn)誤差［10］。骨髓脂肪化程度會影響腰椎T-Score測量的準(zhǔn)確性，導(dǎo)致對可能發(fā)生骨折危險(xiǎn)性預(yù)測出現(xiàn)偏差［11］。

定量CT(QCT)是Genant等在20世紀(jì)80年代研制成的BMD測量技術(shù)，其原理是將一些化合物做成等效水和骨的標(biāo)準(zhǔn)體模，分別模仿人體的軟組織及骨組織，掃描時(shí)把人體模型放在患者身體下面，并與患者同時(shí)掃描，利用二者CT值之間的對應(yīng)關(guān)系，再通過計(jì)算機(jī)得到測量部位的BMD值。QCT可分別測量脊柱皮質(zhì)骨及髓質(zhì)骨BMC，適于觀察轉(zhuǎn)換率快的髓質(zhì)骨量的變化。容積CT(vQCT)更可直接分別測量皮質(zhì)骨及小梁骨三維空間內(nèi)BMD，測得是真實(shí)容積 BMD，即三維BMD為其突出優(yōu)點(diǎn)，這是其他測量方法所不及的。還可以測量周圍骨的幾何形態(tài)，對股骨近端骨標(biāo)本研究顯示［12］，幾何學(xué)測量指標(biāo)與BMD結(jié)合可反映骨強(qiáng)度狀況的87%～93%。源于vQCT影像上的有限元分析模型(FEM)，在力學(xué)上綜合幾何學(xué)和BMC特征上的數(shù)據(jù)，可以提高對骨強(qiáng)度的預(yù)測能力［13］。缺點(diǎn)是受試者接受的射線劑量較DXA大，費(fèi)用較高，故其臨床應(yīng)用受到一定限制。周圍定量 CT(pQCT)是專用于四肢BMD的測量方法，具有體積小、價(jià)格低、病人接受放線劑量低的優(yōu)點(diǎn)，常用于橈骨遠(yuǎn)端測量。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)向成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的分化之間存在密切的互反關(guān)系，即當(dāng)BMSCs脂肪分化增加時(shí)，成骨分化則減少，反之亦然。骨髓脂肪細(xì)胞含量的增加與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生有明顯相關(guān)性［14-16］;骨髓脂肪化程度從 0 ～100%，BMD呈下降趨勢，骨脆性的形態(tài)學(xué)特征就明顯增加［10，17］。氫質(zhì)子磁共振波譜(H1MRS)利用化學(xué)位移技術(shù)將處于不同頻譜的組織區(qū)分開來，并且波譜峰值高低反映出該組織的含量變化，可以無創(chuàng)、精確測量活體組織脂肪分?jǐn)?shù)(FF)，其檢測結(jié)果非常接近實(shí)際骨髓的脂肪容積［18］。

骨的質(zhì)量包含骨量與骨結(jié)構(gòu)2個(gè)方面，骨質(zhì)疏松時(shí)骨量下降，骨微結(jié)構(gòu)也發(fā)生改變，僅依據(jù)單一的骨量指標(biāo)并不能理想預(yù)測骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，如臨床發(fā)現(xiàn)許多骨量在正常范圍內(nèi)卻具高風(fēng)險(xiǎn)骨折的患者［19-20］，BMD 僅能反映大約 70%的骨強(qiáng)度［21］。由于骨質(zhì)疏松癥中骨顯微結(jié)構(gòu)的退化主要指松質(zhì)骨，而且松質(zhì)骨的顯微結(jié)構(gòu)對骨質(zhì)疏松的骨量丟失和骨強(qiáng)度減弱有極大影響，表現(xiàn)為骨小梁數(shù)量減少、變薄、穿孔甚至發(fā)生斷裂，骨小梁間隙增寬、連接性降低，導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低，故基于松質(zhì)骨的顯微結(jié)構(gòu)來預(yù)測骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，成為繼骨量后的又一個(gè)重要研究途徑［22-26］。

定量超聲(QUS)是利用超聲波的反射和穿透衰減來評價(jià)骨量改變和骨結(jié)構(gòu)的一種檢查方法，它的傳播既受BMD也受骨結(jié)構(gòu)的影響，其檢測指標(biāo)是超聲振幅衰減值(BUA)和聲波傳導(dǎo)速度(SOS)，測量部位是四肢骨，主要是跟骨?；铙wQUS與BMD之間相關(guān)性很弱，BUA與BMD呈非線性相關(guān);SOS是獨(dú)立于BMD的反映骨小梁機(jī)械性能的指標(biāo)［27］，組織學(xué)測量也證實(shí)QUS與骨結(jié)構(gòu)參數(shù)顯著相關(guān)。QUS無輻射、經(jīng)濟(jì)、方便的優(yōu)點(diǎn)更適合用于篩查，尤其適用于孕婦和兒童。但其目前尚無統(tǒng)一的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，對骨質(zhì)與骨彈性之間的關(guān)系不能確定，且周圍軟組織對結(jié)果影響較大，不能監(jiān)測藥物治療反應(yīng)等問題尚待解決。

常規(guī)X線平片可觀察骨組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)，是對骨質(zhì)疏松所致各種骨折進(jìn)行定性和定位診斷的一種較好的方法。肉眼觀察X線片骨質(zhì)疏松時(shí)，可見椎體透過度增加，椎體內(nèi)水平橫向的骨小梁消失，垂直縱向的骨小梁代償增粗及椎體的骨皮質(zhì)變薄等征象。但這些定性的評估受主客觀多種因素的影響，診斷骨質(zhì)疏松的敏感性和準(zhǔn)確性較低，只有當(dāng)骨量下降30%才可以在X線攝片中顯現(xiàn)出來，故對早期診斷的意義不大。但只要存在骨質(zhì)疏松癥性骨折，無論BMD測量結(jié)果如何都可確診為骨質(zhì)疏松癥。有學(xué)者根據(jù)股骨頭不同區(qū)域內(nèi)應(yīng)力線和張力線骨小梁的改變，分為7度Singh指數(shù)。根據(jù)跟骨應(yīng)力線和張力線骨小梁的改變分為5類Jhmaria指數(shù)。有研究報(bào)道這些半定量骨小梁評估與BMD檢測結(jié)果具有一定的相關(guān)性。有學(xué)者利用對骨X線圖像骨小梁紋理進(jìn)行相干映射增強(qiáng)，在傳遞函數(shù)修正的骨X線圖像二維譜估計(jì)以及骨X線圖像紋理分型特征的基礎(chǔ)上，提出用紋理分析，對正常的骨結(jié)構(gòu)和中等程度骨質(zhì)疏松作定量評估［28］，但其實(shí)用價(jià)值受到來自二維圖像數(shù)據(jù)的局限。

骨小梁的平均厚度為100～150 μm，平均間隔為 500 ～1000 μm，由于骨是一種各向異性材料，即骨小梁是沿著承受應(yīng)力的方向生長，它在松質(zhì)骨中的分布或排列方向具各向異性。臨床CT一般只能提供毫米級的圖像分辨率，無法達(dá)到直接分辨松質(zhì)骨骨小梁的像素要求。因此要清楚顯示骨小梁的特征有賴于高分辨率影像設(shè)備。對松質(zhì)骨顯微結(jié)構(gòu)的分析，可從形態(tài)特征、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和紋理特征3個(gè)角度進(jìn)行。其中形態(tài)特征主要指骨小梁的幾何形態(tài)以及孔隙率，重要的形態(tài)特征參數(shù)有骨體積分?jǐn)?shù)、骨表面體積比、骨小梁厚度、骨小梁間距、骨小梁數(shù);拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征反映了骨小梁的結(jié)構(gòu)模型和網(wǎng)狀連接性，其代表參數(shù)有結(jié)構(gòu)模型指數(shù)、游離節(jié)點(diǎn)數(shù)、連接節(jié)點(diǎn)數(shù)、骨小梁和骨髓星體積和歐拉數(shù)，其中結(jié)構(gòu)模型指數(shù)可作為骨質(zhì)疏松研究中骨結(jié)構(gòu)變化的測量指標(biāo);紋理特征描述的是從CT、MRI圖像中顯示的骨顯微結(jié)構(gòu)的紋理特征。由于需經(jīng)過一定的圖像處理算法后才能得到這些特征值，故嚴(yán)格地說它們是對骨顯微結(jié)構(gòu)的一種間接描述，該類特征值被稱為表面特征值［29］。

高分辨率CT(HR-CT)是一種無創(chuàng)性評價(jià)骨小梁微結(jié)構(gòu)的方法，通過三維容積掃描實(shí)現(xiàn)了各向同性掃描，其空間分辨率可達(dá)10～60 μm，可用進(jìn)行傳統(tǒng)組織計(jì)量學(xué)的參數(shù)分析和骨力學(xué)強(qiáng)度分析。Cortet等［30］對79例男性進(jìn)行骨小梁微結(jié)構(gòu)及分維分析，發(fā)現(xiàn)2組之間25個(gè)結(jié)構(gòu)參數(shù)中的14個(gè)，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中13個(gè)結(jié)構(gòu)參數(shù)在骨折組與非骨折組的比值比是顯著的。DXA測量跟骨的BMD與CT測得的骨結(jié)構(gòu)值之間關(guān)聯(lián)性很弱，說明兩者反映不同的信息。骨質(zhì)疏松病人不僅BMD減低，骨的微結(jié)構(gòu)亦受到破壞。骨小梁形態(tài)結(jié)構(gòu)學(xué)參數(shù)可以為預(yù)測骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)提供有價(jià)值的信息。

顯微CT(Micro-CT或 μCT)是以體素為測試單元，在微米級水平(1～100 μm)高清晰地掃描重建骨小梁立體結(jié)構(gòu)，是一種可以觀察到組織和細(xì)胞結(jié)構(gòu)水平的CT(細(xì)胞大小約10～50 μm)。除能精確計(jì)量標(biāo)本整體骨量參數(shù)外，還能測試大量骨結(jié)構(gòu)參數(shù)。擺脫了傳統(tǒng)骨形態(tài)學(xué)以平行板模型為基礎(chǔ)的體視學(xué)算法，能直接測量骨結(jié)構(gòu)厚度，準(zhǔn)確描述結(jié)構(gòu)的3D分布和形態(tài)特征，敏感監(jiān)測骨小梁的動(dòng)態(tài)變化，所得參數(shù)與2D形態(tài)計(jì)量學(xué)參數(shù)高度相關(guān)，但較后者真實(shí)、直觀，不受模型假說影響［25］。雖然 μCT具有良好的前景，但是空間分辨率越高，探頭體積就越小，單個(gè)探頭檢測的信號變?nèi)?，需要高靈敏低噪聲放大系統(tǒng)，這就直接限制了顯微CT在大型動(dòng)物和人身上的應(yīng)用。因此目前μCT主要用于骨、牙齒等離體樣本檢查以及活體小動(dòng)物檢查和對疾病機(jī)制、基因顯型和藥物治療效果的研究［31］。

MRI主要采用T2值來預(yù)測或確定骨質(zhì)疏松［32］，即小梁骨和骨髓的MRI特性明顯不同，這些差異導(dǎo)致組織T2弛豫時(shí)間改變，T2這種變化將直接與小梁周圍的密度和其空間結(jié)構(gòu)有關(guān)。隨著MRI圖像采集技術(shù)及后處理技術(shù)的發(fā)展，高分辨率MRI(HR-MRI)對標(biāo)本掃描層厚可達(dá)128 μm，活體層厚可達(dá)280 μm;標(biāo)本平面內(nèi)分辨率可達(dá) 50 μm，活體達(dá)150 μm，為觀察骨小梁微結(jié)構(gòu)創(chuàng)造了很好的條件。Hudelmaier等［33］分析了 30 名老年男性與40名老年女性的橈骨遠(yuǎn)端的骨小梁結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)女性BMD、表觀骨容積分?jǐn)?shù)、表觀骨小梁厚度明顯低于男性，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可以解釋女性容易發(fā)生骨折的原因。采用多重回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，表觀骨體積分?jǐn)?shù)、表觀骨小梁厚度、分維可預(yù)測橈骨骨折極限負(fù)荷。結(jié)果提示HR-MRI可以通過檢測骨量和骨小梁結(jié)構(gòu)來預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性。MRI所具有的微米級高分辨率(100～200 μm)特性使其成為骨顯微結(jié)構(gòu)特征研究的一種理想選擇，但是MRI掃描層厚大于骨小梁尺度，使得從MRI圖像中分析得出的松質(zhì)骨顯微結(jié)構(gòu)特征與真實(shí)的骨小梁結(jié)構(gòu)形態(tài)之間有距離。另外，受限于掃描時(shí)采用較高的分辨率將增加圖像信噪比的因素，目前臨床應(yīng)用MRI進(jìn)行松質(zhì)骨顯微結(jié)構(gòu)的研究多見于人體的四肢骨，如跟骨、尺橈骨等［34］。

總之，盡管近年來對骨質(zhì)疏松癥成像的評估已經(jīng)取得相當(dāng)大的進(jìn)步，但一系列的挑戰(zhàn)仍然存在。如技術(shù)的復(fù)雜性與臨床常規(guī)運(yùn)用的矛盾，成像條件的多變性與臨床運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)性的矛盾，檢查費(fèi)用的高昂與臨床實(shí)用價(jià)值大小的問題也需要解決。另外，從周圍骨到中軸骨之間的生物學(xué)差異，從離體標(biāo)本到活體檢測轉(zhuǎn)換，都還需要大量的工作來完成。

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