地爾硫 中間體的合成工藝改進

李長思 ，王永超 ，俞健鈞 ，戴振亞 *，尤啟冬 *，王德峰

1中國藥科大學藥物化學教研室，南京 210009；2江蘇德峰醫(yī)藥化工有限責任公司，南通 226531

圖1 地爾硫的一般合成路線

圖2 Darzen's反應制備化合物2

本研究利用相轉(zhuǎn)移催化的方法對Darzens反應進行可行性探索，發(fā)現(xiàn)在液液和固液相轉(zhuǎn)移催化下，氯乙酸乙酯和甲酯都不能和對甲氧基苯甲醛反應，而氯乙酸叔丁酯可以發(fā)生反應；隨后又對四正丁基溴化銨 （TBAB）與芐基三乙基氯化銨（TEBA,Makosza催化劑）這兩個催化劑進行試驗比較，發(fā)現(xiàn)TEBA效果略佳 （TEBA,產(chǎn)率70%;TBAB,產(chǎn)率63%）；再在 TEBA 催化下，從二氯甲烷（CH2Cl2）、甲苯(tolune)、四氫呋喃(THF)中篩選出THF為最佳反應溶劑（表1）；在 TEBA-THF/KOH 催化體系下，本實驗用5種不同取代的苯甲醛與氯乙酸叔丁酯進行了平行比較（表2），共得到5種 α，β-三元酸酯目標產(chǎn)物，其結構經(jīng)核磁共振氫譜表征確證。

表1 溶劑篩選

表2 不同底物與氯乙酸叔丁酯的反應結果

1 儀器和材料

1.1 儀器與試劑

1H-NMR在 300MHz的 Bruker核磁共振儀上測得。THF、甲苯用 Na－二苯甲酮在氮氣氛下回流直至變?yōu)樯钏{色，在使用前新蒸出來；二氯甲烷以五氧化二磷回流干燥，在使用前新蒸出來。

1.2 相轉(zhuǎn)移催化體系的一般制備

向反應容器中投入碾碎的 KOH粉末約 0.4 g和催化劑約 0.1 g，加入溶劑后劇烈攪拌 20～30 min即得KOH-溶劑固—液相轉(zhuǎn)移催化體系。

2 典型的 Darzens反應過程

以化合物2的合成為例：在反應管里，分別制備相轉(zhuǎn)移催化體系后用注射器注入氯乙酸叔丁酯0.5 mL（約5 mmol），反應0.5 h后加入對甲氧基苯甲醛（0.4 mL），12℃下攪拌反應 4 h。薄層色譜檢測反應完全后，用 CH2Cl2/H2O 洗滌，分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，蒸去有機溶劑，粗產(chǎn)品用制備板層析純化得到產(chǎn)物（0.578g，收率70%）。1HNMR(CDCl3)δ：7.27-7.09(2H,d,J=8.7 Hz,Ar-H)，6.79-6.73(d,2H,J=8.7 Hz,Ar-H)，4.09-4.08(3 H,s, 甲氧基氫)，3.71(1H,d,J=4.5 Hz, 環(huán)氧環(huán)上氫)，3.61-3.59(1H,d,J=4.5 Hz,環(huán)氧環(huán)上氫)，1.147(9H,s, 叔丁基氫)。

3 討 論

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