促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合反向添加療法治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效研究

何永珍，坑 艷，許 旭

子宮內(nèi)膜異位癥 (endometriosis，EMs)是婦科常見病和多發(fā)病，嚴(yán)重影響了中青年婦女的健康和生活質(zhì)量。雖然腹腔鏡手術(shù)是其首選的治療方法，但手術(shù)不能清除所有的病灶，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，如何減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)及提高其生活質(zhì)量是目前醫(yī)學(xué)面臨的難題?，F(xiàn)已證實(shí)單獨(dú)應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑 (GnRH－α)可有效治療子宮內(nèi)膜異位癥，但其低雌激素狀態(tài)導(dǎo)致的血管舒縮癥狀及骨丟失問題限制了其長期應(yīng)用。目前對GnRH－α長期應(yīng)用需聯(lián)合反向添加療法的觀點(diǎn)雖已達(dá)到共識，但理想的反向添加療法尚未取得專家的一致認(rèn)同。本研究對單用GnRH－α與GnRH－α聯(lián)合口服戊酸雌二醇及安宮黃體酮的反向添加療法的臨床效果進(jìn)行比較，評價治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2008年1月—2009年1月在新疆醫(yī)科大學(xué)第六及第五附屬醫(yī)院婦科行腹腔鏡手術(shù)患者32例，并經(jīng)病理證實(shí)為盆腔子宮內(nèi)膜異位癥，根據(jù)美國生育協(xié)會修正(r－AFS)的標(biāo)準(zhǔn)臨床分期為Ⅲ期及其以上 (不包含合并子宮腺肌癥者)，患者均隨訪至2009年12月。否認(rèn)高血壓、糖尿病及腫瘤病史，術(shù)前3個月無服用激素類藥物史。術(shù)前肝、腎功能均正常。32例患者隨機(jī)分為單用GnRH－α組 (A組)和反加組 (B組)，每組16例。A組年齡30.7～44.5歲，平均38.9歲，身高155～168 cm，平均161 cm，體質(zhì)量48～75 kg，平均53.3 kg，月經(jīng)周期28～40 d，平均32.8 d，經(jīng)期天數(shù)7.8 d。B組年齡29.8～41.6歲，平均38.7歲，身高156～167 cm，平均160 cm，體質(zhì)量42～66 kg，平均54.6 kg，月經(jīng)周期29～40 d，平均33.1 d，經(jīng)期天數(shù)7.6 d。兩組年齡、身高、體質(zhì)量、月經(jīng)周期與經(jīng)期天數(shù)間具有均衡性。

1.2 研究方法 A組患者于月經(jīng)周期的第2天或于術(shù)后月經(jīng)來潮第2天予曲普瑞林3.75 mg皮下注射，隔28 d注射1次，共3次。B組患者于月經(jīng)周期的第2天或于術(shù)后月經(jīng)來潮第2天予曲普瑞林3.75 mg皮下注射，隔28 d注射1次，共3次，于注射第1支曲普瑞林的同時口服戊酸雌二醇1 mg及安宮黃體酮6 mg至治療結(jié)束。

1.3 療效判定 患者于術(shù)前、治療后來醫(yī)院隨訪，并觀察以下指標(biāo):(1)疼痛:用視覺疼痛癥狀評分法 (VAS)來測量盆腔疼痛、痛經(jīng)和性交痛的疼痛程度:0代表無痛，10代表劇痛。(2)圍絕經(jīng)期癥狀:參考國內(nèi)通用的改良“Kupperman評分法”測定患者治療結(jié)束時低雌激素狀態(tài)所致的絕經(jīng)癥狀的程度。癥狀評分=基本分×程度分，各項(xiàng)癥狀評分總和為總分，評分越高則表示癥狀越明顯。 (3)血清性激素水平及CA125觀察:檢測血清雌激素 (E2)、卵泡刺激素 (FSH)、黃體生成素 (LH)、癌胚抗原125(CA125)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間均值比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療前一般情況及分期比較 術(shù)中兩組患者r－AFS評分分別為 (48.94±15.79)分和 (54.39±19.98)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)?；颊叻制跒棰蟆羝?，其中A組Ⅲ期為8例、Ⅳ期為8例，而B組Ⅲ期為6例、Ⅳ期為10例。治療過程中兩組均有部分患者在用藥第1個月內(nèi)有不規(guī)則陰道流血現(xiàn)象，但在使用第二針GnRH－α后均閉經(jīng)。隨訪過程中，B超檢查未發(fā)現(xiàn)有盆腔包塊。

2.2 兩組治療前后VAS評分比較 治療前，A組VAS評分為(5.41±2.92)分，B組為 (5.64±3.17)分，兩組VAS評分間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。治療結(jié)束后，A組VAS評分為 (2.03±1.92)分，B組為 (2.45±2.06)分，兩組疼痛評分均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t值分別為5.36、4.07，p＜0.01)。治療后B組VAS評分高于A組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=0.30、P＞0.05)。

2.3 兩組治療末Kupperman評分比較 治療3個月后，A組的kupperman評分為 (14.71±7.63)分，高于 B組的(11.13±6.54)分，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。兩組患者絕經(jīng)癥狀的發(fā)生率見表1，其中僅“潮熱出汗”的發(fā)生率在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p＜0.05)。

2.4 兩組治療前后FSH、LH、CA125及E2變化情況比較治療前兩組患者外周血FSH、LH、CA125、E2水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。治療3個月末，兩組患者的上述各指標(biāo)水平均較治療前顯著降低 (p＜0.01)，且B組血清E2為(39.5±9.01)pg/ml，明顯高于 A組 (27.6±6.05)pg/ml(p＜0.05);兩組患者治療末的FSH均處于卵泡期水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表2)。

表1 兩組治療后各項(xiàng)絕經(jīng)癥狀發(fā)生率的比較〔n(%)〕Table 1 Comparison of menopausal symptoms incidence rate between two groups after treatment

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥的主要治療方式是手術(shù)，Abbott等［1］研究表明腹腔鏡下切除異位病灶在改善子宮內(nèi)膜異位癥生活質(zhì)量上優(yōu)于單純腹腔鏡下診斷組。由于手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥可能存在深部病灶被遺留、不典型病灶被忽略、鏡下病變被遺漏以及新病變的產(chǎn)生，所以術(shù)后藥物輔助治療仍占有重要地位［2－3］，而GnRH－α是目前公認(rèn)的治療子宮內(nèi)膜異位癥最有效的藥物［4］。

GnRH－α為人工合成的十肽類化合物，可通過耗竭垂體GnRH受體，對垂體產(chǎn)生降調(diào)節(jié)作用，即垂體分泌促性腺激素減少，使雌激素處于低水平狀態(tài)，起藥物暫時去勢作用，同時防止異位內(nèi)膜病灶繼續(xù)發(fā)展。

表2 兩組治療前后血清E2、LH、FSH及CA125水平比較 (x±s)Table 2 Comparison of E2，LH，F(xiàn)SH and CA125 between two groups before and after treatment

疼痛是子宮內(nèi)膜異位癥患者的主要癥狀之一，可表現(xiàn)為盆腔痛、痛經(jīng)和性交痛等［5］。本研究A組和B組患者治療3個月后，疼痛評分及血清CA125水平較治療前顯著下降;雖然B組疼痛評分及血清CA125水平高于A組，但兩組比較無明顯差異，提示B組療法改善子宮內(nèi)膜異位癥患者癥狀的療效與A組相似。

GnRH－α的主要副作用為圍絕經(jīng)期癥狀 (潮熱、陰道干燥、性欲減退、情緒不穩(wěn)、抑郁及記憶力下降等)和骨質(zhì)丟失、骨密度降低。為減輕GnRH－α治療的副作用，增加治療的適應(yīng)性，延長治療時間，1998年Barbieri［6］提出反向添加治療。反向添加治療就是E2閾值的概念，既不刺激子宮內(nèi)膜異位灶生長，也不致產(chǎn)生低雌激素副作用的E2。據(jù)此理論，反向添加療法越來越多地用于減輕應(yīng)用GnRH類似物所致圍絕經(jīng)期癥狀。應(yīng)用GnRH類似物超過6個月，美國食品與藥品管理局推薦同時使用反向添加療法。但對于應(yīng)用6個月以內(nèi)是否使用反向添加卻有爭議［7］。目前對E2閾值并沒有確定水平，有研究指出應(yīng)用GnRH－α治療時E2＞45 pg/ml即會加重患者的疼痛［8］。Barbieri［6］認(rèn)為 E2閾值在 30 ～ 45 pg/ml治療窗口范圍。因?yàn)槿狈Υ笠?guī)模的臨床試驗(yàn)，至今沒有反向添加治療的推薦劑量，本研究采用的反加方案是在患者皮下注射GnRH－α的同時即開始給予口服戊酸雌二醇和安宮黃體酮，治療結(jié)束后，A組所有患者體內(nèi)LH、FSH均處于卵泡期水平，E2水平低于20 pg/ml，B組大部分患者體內(nèi)E2水平低于40 pg/ml，均低于能刺激異位內(nèi)膜生長的E2濃度，與目前臨床常用的醋酸炔諾酮5 mg加結(jié)合雌激素0.625 mg/d［9］，或利維愛 (7－甲基異炔諾酮)1.25 ～2.50 mg/d［10］療效相同。

GnRH－α治療所引起的長期低雌激素血癥，常表現(xiàn)為潮熱、出汗、失眠、情緒改變、性欲下降和乏力等。Zupi等［9］報道接受反向添加療法的患者較單用GnRH－α組或雌孕激素組均有更好的生活質(zhì)量，特別是在機(jī)體疼痛、活力、總健康和軀體功能方面尤為突出。Bergqvist等［11］報道予子宮內(nèi)膜異位癥患者口服安宮黃體酮治療，患者焦慮和睡眠障礙等生活質(zhì)量均有顯著改善。本研究單用GnRH－α治療潮熱出汗、失眠、情緒改變和乏力等的發(fā)生率較高，而接受反向添加治療的患者也同樣出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，僅潮熱出汗一項(xiàng)較單用GnRH－α組有明顯改善，其余癥狀的發(fā)生略有降低，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示本研究的反添加治療方案不能完全緩解患者由于低雌激素所造成的不良反應(yīng)，推測這與反向添加治療后的雌激素水平有關(guān)。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單用GnRH－α組比較，反加組有更好的生活質(zhì)量，主要表現(xiàn)在機(jī)體疼痛、活力和軀體功能方面，提示反向添加治療在一定程度上減輕了雌激素帶來的副作用，但并不減低對子宮內(nèi)膜異位癥的療效，其安全性、作用機(jī)制還有待積累更多的病例樣本進(jìn)行深入研究。

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