市售注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉含量均勻度考察

郭 娜，張 雷

(1.濟(jì)南市藥品檢驗(yàn)所，山東 濟(jì)南 250001;2.山東省藥品檢驗(yàn)所，山東 濟(jì)南 250101)

頭孢哌酮鈉為一長(zhǎng)效、廣譜第三代β－內(nèi)酰胺類抗生素，具有很強(qiáng)的殺菌作用，適用范圍廣副作用相對(duì)較小，在臨床上被廣泛應(yīng)用。舒巴坦鈉作為一種β－內(nèi)酰胺酶抑制劑，和β－內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用可以增強(qiáng)其療效和擴(kuò)大作用范圍。目前我國此品種的生產(chǎn)企業(yè)較多，同時(shí)擁有眾多規(guī)格。

《中國藥典》2010年版(二部)［1］采用高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉兩個(gè)組分的含量，未規(guī)定檢查其含量均勻度。USP30版未有此品種，但對(duì)類似品種如注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉規(guī)定了含量均勻度項(xiàng)目檢查，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量加以控制。含量均勻度既能對(duì)整體評(píng)價(jià)，又能體現(xiàn)到個(gè)體，其檢驗(yàn)分為兩部分:A和S，A反映每個(gè)樣本含量與標(biāo)示含量(100%)的偏離程度即準(zhǔn)確度，S反映了各樣本間的離散程度即精密度，通過含量均勻度考察可以對(duì)藥品產(chǎn)品質(zhì)量及分裝均勻性進(jìn)行評(píng)價(jià)，其分析結(jié)果更客觀。筆者在2008年對(duì)市售注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉進(jìn)行含量均勻度的測(cè)定，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行了分析討論。

1 儀器與試藥

Waters600高效液相色譜儀、717自動(dòng)進(jìn)樣器、2487紫外檢測(cè)器;Sartorius BP211D電子天平。

乙腈為色譜純，水為超純水，其余化學(xué)試劑均為分析純;頭孢哌酮對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)130420－200304，含量96.5%)，舒巴坦對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)130430－200304，含量91.8%)。注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉來自全國12個(gè)廠家，共計(jì)21批抽驗(yàn)樣品。

2 試驗(yàn)方法

2.1 色譜條件 按《中國藥典》2005年版(二部)注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉含量測(cè)定條件［2］:Agilent C18色譜柱，流動(dòng)相 0.005 mol·L－1氫氧化四丁基銨－乙腈(75∶25)，檢測(cè)波長(zhǎng)220 nm，流速:1.0mL·min－1，柱溫30 ℃。

2.2 供試品及對(duì)照品溶液配制 取本品10瓶，分別加水溶解并定量稀釋制成每1mL中含頭孢哌酮0.5mg的溶液，精密量取10μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖;另分別精密稱取頭孢哌酮對(duì)照品及舒巴坦對(duì)照品適量置50mL量瓶中，加0.2 mol·L－1磷酸鹽緩沖液(pH7.0)2mL 溶解，再加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定。按外標(biāo)法計(jì)算含量。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 基于上述2項(xiàng)下方法，我們對(duì)從市場(chǎng)上隨機(jī)抽樣取得的12個(gè)廠家共計(jì)21批樣品進(jìn)行了含量均勻度的檢查，分別計(jì)算了頭孢哌酮和舒巴坦的含量及含量均勻度，結(jié)果如表1。

表1 市售21批樣品中頭孢哌酮和舒巴坦的含量(按標(biāo)示量計(jì)算)及含量均勻度

從上述數(shù)據(jù)可以看出各廠家不同規(guī)格的注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉:兩種主成分的含量均勻度結(jié)果良好，A+1.80S均小于15.0;所有檢查樣品頭孢哌酮及舒巴坦含量按平均裝量計(jì)算均符合中國藥典2005年版規(guī)定。

3.2 頭孢哌酮含量與舒巴坦含量比值測(cè)定 我們對(duì)每批樣品10瓶中頭孢哌酮含量與舒巴坦含量比值進(jìn)行了分析，結(jié)果如表2。

21批樣品中有20批樣品頭孢哌酮與舒巴坦10瓶樣品含量比平均值在1.10以內(nèi)，僅1批含量比值為1.11，總體偏差較小。每批10瓶樣品，我們對(duì)每一瓶中頭孢哌酮與舒巴坦含量比值進(jìn)行了計(jì)算，得到10個(gè)比值數(shù)據(jù)，這10個(gè)數(shù)據(jù)的RSD能夠很好地反映樣品瓶與瓶之間兩組分的比例均勻情況，除一批為2.2%以外，其他20批均在2.0%以內(nèi)，反映了每批10瓶樣品中頭孢哌酮與舒巴坦含量均勻，比例固定。

3.3 含量結(jié)果的總體分析 本次抽驗(yàn)樣品含量測(cè)定結(jié)果全部合格，按主藥頭孢哌酮計(jì)算，90%的產(chǎn)品分布在標(biāo)示含量的95.0% ～105.0%區(qū)間內(nèi)，按舒巴坦計(jì)算，95%的產(chǎn)品分布在標(biāo)示含量的95.0% ～105.0%區(qū)間內(nèi)，見圖1、表3。從表中可以看出，主藥頭孢哌酮集中于95.0% ～100.0%的廠家僅占19%，而集中于100.0% ～105.0%的廠家占71%;舒巴坦集中于95.0% ～100.0%的廠家占43%，而集中于100.0% ～105.0%的廠家占52%。21批樣品共計(jì)測(cè)定210個(gè)供試品含量，頭孢哌酮和舒巴坦含量結(jié)果總體分布為正態(tài)分布，頭孢哌酮的正態(tài)分布的中心點(diǎn)偏離到100%的右側(cè)，舒巴坦的正態(tài)分布的中心點(diǎn)則偏離到100%的左側(cè)(見圖1)說明企業(yè)在生產(chǎn)時(shí)對(duì)兩種成分投料存在不同的主觀傾向，對(duì)于頭孢哌酮傾向于高于100%投料，而對(duì)于舒巴坦傾向于低于100%的一側(cè)投料。

圖1 頭孢哌酮與舒巴坦含量分布圖

表3 頭孢哌酮與舒巴坦含量分布表

4 討論

4.1 上述數(shù)據(jù)說明抽驗(yàn)的21批樣品，同批每一瓶中頭孢哌酮與舒巴坦兩個(gè)主成分含量均勻，百分含量比的RSD普遍較小(小于2.0%，僅1例為2.2%)，并且含量按平均裝量計(jì)算均在標(biāo)示量的90.0% ～115.0%之內(nèi);頭孢哌酮和舒巴坦兩組分含量比例基本上在1.10以內(nèi)(僅一例為1.11)，接近標(biāo)示量。說明目前市售樣品中瓶與瓶之間兩組分的配比是均勻的。

4.2 對(duì)于雙組分樣品，含量測(cè)定實(shí)驗(yàn)中按現(xiàn)行藥典標(biāo)準(zhǔn)取裝量差異項(xiàng)下混合物，溶解測(cè)定，測(cè)定結(jié)果可能會(huì)平行較差，產(chǎn)生的原因往往是因?yàn)闃悠分袃山M分較難混合均勻，尤其是兩組分含量比例相差較大時(shí)。采用含量均勻度對(duì)供試品進(jìn)行含量的質(zhì)量控制則能全面客觀的反映產(chǎn)品的質(zhì)量情況，減少了實(shí)驗(yàn)中人為的誤差，所以，我們也建議在注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)中增加含量均勻度檢查。

4.3 頭孢哌酮鈉的生產(chǎn)有冷凍干燥和溶媒結(jié)晶2種生產(chǎn)工藝，對(duì)應(yīng)地形成無定型粉末與結(jié)晶型粉末;目前我國制劑生產(chǎn)企業(yè)已有幾十家，原料僅有數(shù)家生產(chǎn)，部分原料仍需進(jìn)口。近年來，對(duì)冷凍干燥制劑的穩(wěn)定性多有異議，認(rèn)為其不穩(wěn)定，在接近效期時(shí)含量不合格。企業(yè)對(duì)于頭孢哌酮投料傾向于高于100%投料，也是避免承受隨著時(shí)間延長(zhǎng)頭孢哌酮含量自然降低而帶來的不合格風(fēng)險(xiǎn)一種做法。

［1］國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典2010年版(二部)［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:786－1042.