創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的生物學(xué)影響因素及相關(guān)藥物治療的研究進(jìn)展

張?zhí)?，傅安?/p>

(上海師范大學(xué)應(yīng)用心理學(xué)系，上海 200234)

近年來，世界上自然災(zāi)害頻發(fā)，各國在救災(zāi)賑災(zāi)的同時都開始關(guān)注到災(zāi)民的心理問題，心理援助也逐步開始列入救災(zāi)的范疇，在眾多的災(zāi)后心理問題中，最容易出現(xiàn)的就是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorders，PTSD)。

PTSD通常由異乎尋常的威脅性或災(zāi)難性的心理創(chuàng)傷性事件或處境直接引起，但精神障礙會延遲發(fā)生，通常在遭受創(chuàng)傷后數(shù)日至數(shù)月后才出現(xiàn)精神障礙，個別可延遲半年以上［1］。美國精神病學(xué)會出版的《精神疾病診斷統(tǒng)計手冊》(DSM-Ⅳ)在描述PTSD時指出，PTSD的癥狀主要有重新體驗創(chuàng)傷事件、感情麻木疏離、高度警覺和持續(xù)喚醒3類［2］;世界衛(wèi)生組織(WHO)出版的《疾病、創(chuàng)傷和死亡原因的國際統(tǒng)計分類》(ICD-10)也將PTSD稱為延遲性心因性反應(yīng)，指的是在遭受強(qiáng)烈的或災(zāi)難性創(chuàng)傷事件后，數(shù)日至半年內(nèi)出現(xiàn)的精神障礙［3］;我國中華醫(yī)學(xué)會精神科分會出版的《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(第3版)(CCMD-3)對PTSD的定義也類似，即由異乎尋常的威脅性或災(zāi)難性心理創(chuàng)傷導(dǎo)致的，并延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)的精神障礙［4］。

PTSD最初僅被認(rèn)為是由戰(zhàn)場的特殊環(huán)境和經(jīng)歷引起的［5］。隨著研究的深入，很多創(chuàng)傷情境都被發(fā)現(xiàn)足以引發(fā)PTSD，這里面不僅包括地震、海嘯等自然災(zāi)難，還包括恐怖襲擊、受虐待等人為造成的創(chuàng)傷。Kessler和同事［6］經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，在有過創(chuàng)傷經(jīng)歷的人群中，大約20%的女性和8%的男性會在人生的某個階段患上PTSD，只是癥狀的程度有所不同。有的可以正常工作生活;但有一部分PTSD患者的工作生活會受到極大的影響，家庭生活、社交活動、事業(yè)工作會不斷惡化，需要專業(yè)的醫(yī)療心理幫助［7］。

在影響PTSD的因素中，社會因素和心理因素在很大程度上得到了研究者的認(rèn)同。創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度是影響PTSD的重要社會因素，研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度是人們對創(chuàng)傷事件反應(yīng)的有效預(yù)測指標(biāo)之一［8］。此外，社會支持也是一個重要的社會因素。King等［9］的研究指出，在創(chuàng)傷恢復(fù)期內(nèi)，如果能夠和他人談?wù)撓嚓P(guān)創(chuàng)傷經(jīng)歷和感受，得到精神上的支持，將有助于較快地走出創(chuàng)傷陰影。應(yīng)對方式則是影響PTSD的一個重要的心理因素，研究發(fā)現(xiàn)，采取酗酒、自暴自棄等逃避方式的幸存者更易出現(xiàn) PTSD的癥狀［10］。此外，焦慮、抑郁情緒也是影響PTSD的一個重要心理因素。Mayou等［11］的研究就發(fā)現(xiàn)，在創(chuàng)傷事件發(fā)生之前就表現(xiàn)出嚴(yán)重的焦慮、抑郁情緒的人在經(jīng)歷創(chuàng)傷事件后更容易患上PTSD。

1 生物學(xué)因素對PTSD的影響

隨著研究技術(shù)的發(fā)展和研究儀器的不斷精密化，自上世紀(jì)末以來，研究者們開始致力于研究影響PTSD的生物學(xué)因素，他們的研究重點集中于PTSD患者和正常人在應(yīng)對應(yīng)激事件時生物系統(tǒng)方面的差異。

1．1 腦結(jié)構(gòu)和腦功能因素

研究指出，PTSD與前扣帶回、海馬、杏仁核等腦結(jié)構(gòu)有著密切的關(guān)系。Shin等［12］利用正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)(position-emission tomography，PET)對退伍老兵進(jìn)行了研究，該技術(shù)有助于發(fā)現(xiàn)患者與其他人相比在控制情緒和應(yīng)激反應(yīng)的大腦區(qū)域存在的差異［13］。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與沒有患 PTSD的退伍老兵相比，患有PTSD的老兵在想象戰(zhàn)爭場面時，控制情緒和記憶的前扣帶回、杏仁核等腦區(qū)的血流量有增加，而皮層區(qū)和其他非邊緣皮層區(qū)的活動明顯減少;之后，他們用同樣的技術(shù)對童年時期經(jīng)歷過性侵犯的PTSD患者進(jìn)行研究，得出了類似的結(jié)論。

此外，，還有研究表明，PTSD與海馬受損有關(guān)。PTSD患者的海馬體積縮小，海馬功能發(fā)生紊亂，海馬皮質(zhì)代謝受到明顯的抑制。Hoeksema［14］對此進(jìn)行了兩點解釋:一是由于海馬與記憶有關(guān)，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙可能與患者對創(chuàng)傷性事件的記憶障礙有關(guān);二是海馬與消除恐懼反應(yīng)有關(guān)，因此海馬的受損可能會影響到人們克服喚起創(chuàng)傷事件的能力，而該創(chuàng)傷事件則正是可以引發(fā)恐懼反應(yīng)的。另外，功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術(shù)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PTSD患者的腦干、雙側(cè)島頁、左側(cè)海馬及右側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)域的腦血流量與重新體驗創(chuàng)傷事件的強(qiáng)度呈正相關(guān)［5］。

1．2 神經(jīng)生化和神經(jīng)內(nèi)分泌因素

在對PTSD的研究中，皮質(zhì)醇被多次提及，它是人體在應(yīng)激狀態(tài)(戰(zhàn)斗、逃跑等)時釋放出的一種激素，皮質(zhì)醇水平的高低通常提示應(yīng)激反應(yīng)的強(qiáng)弱。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PTSD患者的皮質(zhì)醇水平低于正常人［15］，在發(fā)生應(yīng)激狀況時，低水平的皮質(zhì)醇含量會導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動延長，因而對創(chuàng)傷事件的刺激更容易產(chǎn)生條件化的恐懼反應(yīng)，進(jìn)而造成PTSD。對交通事故受傷者［16］和強(qiáng)奸受害者［17］的研究均證明了該結(jié)論。

面對創(chuàng)傷事件，盡管皮質(zhì)醇水平的降低會導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活動延長，但PTSD患者的其他生理反應(yīng)卻很強(qiáng)烈，如出汗、心跳加快等。Pitman［18］對此的解釋是，PTSD患者在出現(xiàn)創(chuàng)傷性應(yīng)激事件后，各種應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)系統(tǒng)受到破壞，簡單地說，由于丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸分泌皮質(zhì)醇水平的降低，使得沒有足夠的皮質(zhì)醇來抑制交感神經(jīng)的活動，從而導(dǎo)致大腦受到腎上腺素、去甲腎上腺素等物質(zhì)的過度影響而對創(chuàng)傷事件留下過分深刻的記憶(圖1)。

圖1 正常人和PTSD患者應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)系統(tǒng)比較

人們對創(chuàng)傷事件的記憶與γ-氨基丁酸系統(tǒng)有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者服用苯二氮卓類藥物可以增強(qiáng)γ-氨基丁酸功能，從而加速對創(chuàng)傷事件的遺忘［19］。國內(nèi)對創(chuàng)傷記憶的研究指出，創(chuàng)傷事件的重新體驗是由于記憶通路的增強(qiáng)，該通路以源于藍(lán)斑的去甲腎上腺素通路為介導(dǎo)，經(jīng)歷創(chuàng)傷事件后，去甲腎上腺通路活性增強(qiáng)，構(gòu)成了重復(fù)再體驗創(chuàng)傷經(jīng)歷的基礎(chǔ)，也使得重新體驗的創(chuàng)傷經(jīng)歷依然相當(dāng)逼真［20］。

1．3 遺傳因素

考察遺傳因素，雙生子研究無疑是一個很好的途徑。True等［21］就PTSD的問題對雙生子進(jìn)行了研究，研究對象包括4 000名參加過越南戰(zhàn)爭的美國雙生子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果雙生子中的一名患上PTSD，那同卵雙生子中的另一個患PTSD的概率要高于異卵雙生子。該研究有力地證明了遺傳因素在PTSD中的作用。此外，Yehuda等［16］對大屠殺幸存者及他們的后代進(jìn)行的調(diào)查也體現(xiàn)了遺傳基因的作用，他們發(fā)現(xiàn)大屠殺幸存者的后代患PTSD的概率是對照組調(diào)查對象的3倍，而沒有患PTSD的大屠殺幸存者的后代患PTSD的概率也低于患PTSD的大屠殺幸存者的后代。之所以說“患PTSD的可能性”，是因為有的幸存者的后代沒有患PTSD或沒有經(jīng)歷過創(chuàng)傷性事件，但是和正常人相比，他們的皮質(zhì)醇水平依然偏低，當(dāng)遇到重大創(chuàng)傷性事件時，他們的應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)系統(tǒng)容易受到破壞，從而增加患PTSD的可能性?？梢姡琍TSD的遺傳并非直接遺傳，而是通過低皮質(zhì)醇水平的遺傳而實現(xiàn)的。

2 PTSD的藥物治療

隨著研究技術(shù)的不斷更新和影響PTSD的生物學(xué)因素的不斷發(fā)現(xiàn)，針對PTSD開發(fā)的藥物也越來越多，在對PTSD患者進(jìn)行心理治療的同時，必要時也需要輔助以相應(yīng)的藥物治療，以緩解患者生理、心理上的癥狀。目前，針對PTSD的治療藥物主要有抗抑郁藥物、抗驚厥和抗焦慮藥物以及其他藥物。

2．1 抗抑郁藥物

抗抑郁藥物是治療PTSD的主要藥物，各類抗抑郁藥對PTSD都有一定的療效。一般情況下，抗抑郁藥物五羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)是治療PTSD 的首選藥物［22］。Lawford 等［23］認(rèn)為，SSRIs 對PTSD的療效是通過減少多巴胺(dopamine，DA)的釋放，同時上調(diào)DA的D2受體來實現(xiàn)的。Marshall等［24］的研究也證明了SSRIs治療PTSD有較好的效果，但他們并不清楚停藥后PTSD癥狀是否會復(fù)發(fā)。而其他一些抗抑郁藥物也常被用來治療PTSD，但其療效尚不確切［25］。目前，常用的治療PTSD的抗抑郁藥物主要有阿米替林、氯米帕明、苯乙肼、帕羅西汀、舍曲林等［26］。張杰和唐亮［27］在總結(jié)了解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院2005至2007年抗抑郁藥應(yīng)用的情況后也肯定了抗抑郁藥物的作用。

2．2 抗驚厥和抗焦慮藥物

抗驚厥藥物的作用機(jī)制是提升腦內(nèi)氨基丁酸(GABA)功能。GABA作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，抑制了藍(lán)斑通路在受到創(chuàng)傷事件刺激后的活性［20］，從而改善了過度警覺、闖入性回憶等癥狀。此外，研究表明，部分抗焦慮藥物對PTSD的治療也有一定的作用，例如苯二氮卓類藥物可以破壞對創(chuàng)傷事件的恐懼性記憶，從而達(dá)到治療PTSD的目的，其治療機(jī)制也是通過改善GABA的功能來調(diào)節(jié)多巴胺等遞質(zhì)的釋放［28］。目前，常用的該類藥物主要包括丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪等［26］。

2．3 其他藥物

對一些難治性精神疾病，抗精神病類藥物往往有一定的作用。對某些PTSD癥狀，抗精神病類藥物也能取得良好的療效。該類藥物的作用可能與五羥色胺受體拮抗有關(guān)，能夠抑制條件性恐懼的獲得［29］。而哌唑嗪作為一類抗高血壓藥物，對以夢魘、噩夢為主要癥狀的PTSD患者的治療效果卻要遠(yuǎn)優(yōu)于SSRIs。

總之，治療PTSD首選藥物是抗抑郁藥物，尤其是SSRIs，但其他一些藥物對PTSD也有一定的療效，因此，針對不同的PTSD患者，需要綜合分析其癥狀表現(xiàn)，針對不同的癥狀選用適當(dāng)?shù)乃幬?，必要時甚至需要綜合使用多種藥物。同時，大量研究表明，認(rèn)知-行為治療等心理治療方法對PTSD也有很好的治療效果［30-31］，所以對PTSD的治療還應(yīng)當(dāng)配合恰當(dāng)有效的心理治療。

3 小 結(jié)

PTSD是由嚴(yán)重創(chuàng)傷性事件引起的，并延遲發(fā)生的嚴(yán)重精神障礙，自然災(zāi)害和人為創(chuàng)傷都有可能使經(jīng)歷者產(chǎn)生PTSD癥狀。對PTSD的生物學(xué)研究表明，腦結(jié)構(gòu)腦功能的變化、神經(jīng)生化物質(zhì)的影響、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的因素以及遺傳基因都是影響PTSD的重要生物學(xué)因素。對PTSD的藥物治療首選抗抑郁藥物，其他一些藥物也有一定的療效，個別藥物對特殊癥狀也有治療效果，同時應(yīng)配合適當(dāng)?shù)男睦碇委煛?/p>

［1］傅安球．實用心理異常診斷矯治手冊［M］．上海:上海教育出版社，2001:174-175．

［2］American Psychiatric Association(APA)．Diagnostic and statistical manual of mental disorders(4th ed．Text Revision)［EB/OL］．［2011-2-28］．http://www．psych．org/Main-Menu/Research/DSMIV．a(chǎn)spx

［3］World Health Organization(WHO)．The ICD-10 Classification of Mental and Behavioral Disorders［EB/OL］．［2011-2-28］．http://apps．who．int/classifications/apps/icd/icd10online

［4］中華醫(yī)學(xué)會精神科分會．中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)(CCMD-3)［M］．濟(jì)南:山東科技出版社，2001:97-98．

［5］江開達(dá)．精神病學(xué)［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:171-174．

［6］KESSLER R C，SONNEGA A，BROMET E，et al．Posttraumatic stress disorders in the National Comorbidity Survey［J］．Arch Gen Psychiaty，1995，52(12):1048-1060．

［7］PUTNAM F W．Posttraumatic stress disorders in children and adolescents［M］//DICKSTEIN L J，RIBA M B，OLDHAM J M．Review of psychiatry．Washington DC:American Psychiatric Press，1996:447-467．

［8］ CARDOZO B L，VERGARA A，AGANI E，et al．Mental health，social functioning，and attitudes of Kosovar Albanians following the war in Kosovo［J］．J Am Med Assoc，2000，284(5):569-577．

［9］KING D W，KING L A，F(xiàn)OY D W，et al．Posttraumatic stress disorders in a national sample of female and male Vietnam veterans:risk factors，war-zone stressors，and resilience-recovery variables［J］．J Abnor Psych，1999，108(1):164-170．

［10］MERRILL L L，THOMSEN C J，SINCLAIR B B，et al．Predicting the impact of child sexual abuse on women:The role of abuse severity，parental support，and coping strategies［J］．J Consult Clin Psychol，2001，69(6):992-1006．

［11］MAYOU R，BRYANT B，EHLERS A．Prediction of psychological outcomes one year after a motor vehicle accident［J］．Am J Psych，2001，158(8):1231-1238．

［12］SHIN L M，KOSSLYN S M，MCNALLY R J，et al．Visual imagery and perception in posttraumatic stress disorders:a positron emission tomographic investigation［J］．Arch Gen Psych，1997，54(3):233-241．

［13］CHARNEY D S，SOUTHWICK S M，KRYSTAL J H，et al．Neurobiological mechanisms of PTSD［M］//MURBURG M M．Catecholamine function in posttraumatic stress disorders:Emerging concepts．Washington DC:American Psychiatric Press，1994:131-158．

［14］HOEKSEMA S N．變態(tài)心理學(xué)與心理治療［M］．劉川，周冠英，王學(xué)成，譯．3版．北京:世紀(jì)圖書出版公司，2007:208-215．

［15］SOUTHWICK S，F(xiàn)RIEDMAN M J．Neurobiological models of posttraumatic stress disorder［M］//GERRITY E．The mental health consequences of torture．New York:Kluwer Academic/Plenum Publishers，2001:73-87．

［16］YEHUDA R，MCFARLAND A C，SHALEV A Y．Predicting the development of posttraumatic stress disorder from the acute response to a traumatic event［J］．Biol Psych，1998，44(12):1305-1313．

［17］RESNICK H S，YEHUDA R，PITMAN R K，et al．Effect of previous trauma on acute plasma cortisol level following rape［J］．Am J Psych，1995，152(11):1675-1677．

［18］PITMAN R K．Post-traumatic stress disorder，hormones，and memory［J］．Biol Psych，1989，26(3):221-223．

［19］NANCY C A，DONALD W B．Introductory textbook of psychiatry(3rd ed)［M］．Washington DC:American Psychiatric Publishing Inc，2001:532-540．

［20］賈福軍，楊德森．創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的精神生物學(xué)研究［J］．國外醫(yī)學(xué):精神病學(xué)分冊，1999，26(1):34-38．

［21］TRUE W R，RICE J，EISEN S A，et al．A twin study of genetic and environment contributions to liability for posttraumatic stress symptoms［J］．Arch Gen Psych，1993，50(4):257-264．

［22］安獻(xiàn)麗，鄭希耕．創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的動物模型及其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制［J］．心理科學(xué)進(jìn)展，2008，16(2):371-377．

［23］LAWFORD B R，MCD-YOUNG R，NOBLE E P，et al．D2 dopamine receptor gene polymorphism:paroxetine and social functioning in posttraumatic stress disorder［J］．Eur Neuropsychpharmac，2003，13(5):313-320．

［24］MARSHALL R D，BEEBE K L，OLDHAM M，et al．Efficacy and safety of paroxetine treatment for chronic PTSD:A fixeddose，placebocontrolled study［J］．Am J Psych，2001，158(12):1982-1988．

［25］BECKER M E，HERTZBERG M A，MOORE S D，et al．A placebo-controlled trial of bupropion SR in the treatment of chronic posttraumatic stress disorder［J］．J Clin Psychpharmacol，2007，27(2):193-197．

［26］鄭瞻培，高哲石．精神科疾病臨床治療與合理用藥［M］．北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2008:129-131．

［27］張杰，唐亮．2005—2007年我院抗抑郁藥應(yīng)用分析［J］．現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2009，2:162-163．

［28］BUSTOS S G，MALDONADO H，MOLINA V A．Midazolam disrupts fear memory reconsolidation［J］．Neurosci，2006，139(3):831-842．

［29］INOUE T，TSUCHIYA K，KOYAMA T．Effects of typical and atypical antipsychotic drugs on freezing behavior induced by conditioned fear［J］．Pharmac Biochem Behav，1996，55(2):195-201．

［30］van ETTEN M，TAYLOR S E．Comparative efficacy of treatment for posttraumatic stress disorder:a meta-analysis［J］．Clin Psychol Psychther，1998，5(3):126-145．

［31］TAYLOR S E，F(xiàn)EDOROFF I，KOCH W J，et al．Posttraumatic stress disorder arising after road traffic collisions:patterns of response to cognitive-behavior therapy［J］．J Consult Clin Psychol，2001，69(3):541-551．