n-3多不飽和脂肪酸抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展

王向群 陳麗娟綜述 吳 丹審校

n-3多不飽和脂肪酸(n-3PUFA)是包含多個(gè)雙鍵的多聚不飽和脂肪酸，因?yàn)榈?個(gè)雙鍵出現(xiàn)在碳鏈甲基端的第3位，所以稱之為n-3脂肪酸，也叫ω-3脂肪酸。n-3多不飽和脂肪酸主要包括α-亞麻酸(α-Linolenic acid,LNA)、二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid,DHA)。

流行病學(xué)資料顯示，惡性腫瘤的發(fā)生與攝入脂肪的種類和數(shù)量關(guān)系密切，飽和脂肪酸和動(dòng)物脂肪的高攝入會(huì)增加罹患結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌的危險(xiǎn)性，而經(jīng)常食用富含n-3PUFA的深海魚及其他海產(chǎn)品的人群發(fā)生惡性腫瘤的危險(xiǎn)性明顯降低[1]。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[2]以及體外試驗(yàn)，人們證實(shí)n-3多不飽和脂肪酸(n-3PUFA)具有明顯的抗腫瘤作用，尤其對(duì)乳腺癌、直/結(jié)腸癌、前列腺癌和胰腺癌等有明顯的抑制作用。n-3PUFA通過(guò)多種途徑及機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；其還能明顯改善腫瘤患者的體質(zhì)，提高腫瘤患者的存活率。本文就n-3PUFA的抗腫瘤作用及可能的生物機(jī)制作一簡(jiǎn)要綜述。

1 n-3PUFA對(duì)腫瘤細(xì)胞線粒體膜的損傷

線粒體是細(xì)胞進(jìn)行氧化磷酸化、能量代謝、抗活性氧等生理過(guò)程的重要場(chǎng)所，也是細(xì)胞凋亡的調(diào)控中心，而線粒體結(jié)構(gòu)和功能的正常對(duì)維持細(xì)胞的正常生理狀態(tài)有著不可或缺的作用。在凋亡細(xì)胞中常見(jiàn)線粒體呼吸鏈?zhǔn)軗p、膜通透性增高、跨膜電位下降等顯著變化，這種以膜的結(jié)構(gòu)和功能改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的線粒體損傷，是觸發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要原因，也是凋亡發(fā)生過(guò)程中的早期事件，并貫穿于整個(gè)凋亡過(guò)程中[3]。有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)n-3多不飽和脂肪酸水平與線粒體膜電位呈負(fù)相關(guān)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Chapkin等[4]給予sD大鼠富含n-3PUFA的膳食，2周后分離大鼠結(jié)腸陷窩上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸上皮細(xì)胞線粒體膜主要磷脂成分中n-3PUFA的含量顯著增加，而n-6PUFA的含量下降，同時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)腸上皮細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生增加，線粒體膜電位降低。外源性n-3PUFA通過(guò)與線粒體膜磷脂?；母叨冉Y(jié)合力，改變了線粒體膜脂的n-3/n-6構(gòu)成比，導(dǎo)致線粒體膜電位下降，細(xì)胞呼吸鏈和電子傳遞受損，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧是細(xì)胞凋亡的信使分子和效應(yīng)分子，可增加對(duì)線粒體膜的破壞作用，同時(shí)膜表面凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bc122家族的表達(dá)發(fā)生改變，這些因素共同導(dǎo)致線粒體膜通透性增加，為細(xì)胞色素c和凋亡誘導(dǎo)因子的釋放以及Caspase(半胱氨酸蛋白酶)級(jí)聯(lián)反應(yīng)等凋亡執(zhí)行過(guò)程提供有效的微環(huán)境。Colquhoun等[5]將大鼠LLC—WRC256腫瘤細(xì)胞移植到Wistar大鼠皮下，建立荷瘤大鼠模型后，通過(guò)喂飼含不同比例EPA/DHA 的混合飼料，均發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)被明顯抑制，而體外研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞線粒體膜結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，凋亡細(xì)胞比例顯著增高。

2 n-3PUFA對(duì)PUFA代謝的影響

二十碳PUFA包含花生四烯酸(arachidonic acid,AA)和EPA，通過(guò)磷脂酶A2及磷脂酶C被動(dòng)員，并通過(guò)環(huán)氧化酶(cyclctoxygenase，Cox)和脂氧化酶(1ipoxygenase，Lox)作用產(chǎn)生一系列類激素生物活性介質(zhì)，主要是前列腺素2(PG2)、血栓素(thromboxan,Tx)和白細(xì)胞三烯4(LT4)，這些物質(zhì)(尤其是PGE2)具有強(qiáng)促炎癥和促細(xì)胞增殖活性。研究表明，前列腺素和表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)系統(tǒng)的協(xié)同作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移。PGE2在腫瘤組織和血漿中含量的異常增高與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)密切相關(guān)，一般認(rèn)為PGE2可刺激腫瘤周圍細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的有絲分裂和腫瘤血管新生，同時(shí)有阻止細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)宿主腫瘤免疫抑制的作用。n-3多不飽和脂肪酸可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制花生四烯酸衍生物類花生酸的作用減少血管生成、炎癥和轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)。

2.1 對(duì)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的抑制

環(huán)氧化酶有2種同功酶—COX-1和COX-2，分別是前列腺素過(guò)氧化物合成酶-1(PGHS-1)和前列腺素過(guò)氧化物合成酶-2(PGHS-2)的異構(gòu)體。COX-1為結(jié)構(gòu)酶，表達(dá)在大多數(shù)正常組織中，Cox-1促進(jìn)前列腺素生成，從而維護(hù)人體正常功能；而COX-2為誘導(dǎo)酶，正常組織中極少表達(dá)。Cox-2于1989年由Simmons等報(bào)道，Cox-2的表達(dá)可被廣泛的血管內(nèi)外激活物所誘導(dǎo)，如白介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)、血清素、表皮生長(zhǎng)因子等。COX-2基因表達(dá)水平在許多腫瘤中均增加，如黑色素瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、宮頸癌、食管癌、胰腺癌、胃癌等。實(shí)驗(yàn)證明COX-2抑制劑可抑制結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌等細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡[6,7]，臨床已作為化學(xué)預(yù)防藥物。目前該藥已在家庭性腺瘤性息肉病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌術(shù)后和胃癌術(shù)后等患者中已得到應(yīng)用。

EPA可與AA競(jìng)爭(zhēng)環(huán)氧化酶和脂氧化酶，產(chǎn)生具有弱生物活性物質(zhì)PGE3、TXA3及LTE5等。DHA雖不是環(huán)氧化酶和脂氧化酶的底物，但它可通過(guò)抑制膜上AA的釋放而達(dá)到其抑制AA合成具有促進(jìn)炎癥和細(xì)胞增殖作用的前列腺素2及白三烯4[8]，另外，n-3PUFA尚可通過(guò)抑制核因子κB(NF-κB)來(lái)下調(diào)COX-2的表達(dá)[9]。

2.2 抑制脂氧化酶(LOX)

花生四烯酸經(jīng)脂氧化酶的作用后可產(chǎn)生5-,12-,和15-氫過(guò)氧化二十碳四烯酸(HPETE)，然后降解為5-,12-,和15-羥基二十碳四烯酸(HETE)，其中5-HPETE尚可轉(zhuǎn)化為白三烯(LTs)。研究表明LOX在多種腫瘤中出現(xiàn)高表達(dá)，其產(chǎn)物L(fēng)Ts和HETEs等從多方面影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。體外實(shí)驗(yàn)表明LOX抑制劑可抑制肺癌、前列腺癌、睪丸癌及胰腺癌等多種腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)凋亡。Pidgeon等[10]發(fā)現(xiàn)，AA的12-Lox代謝產(chǎn)物12-羥二十碳四烯酸(12-HPETE)參與調(diào)控細(xì)胞周期、腫瘤血管生成及抗凋亡和黏附轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)，應(yīng)用12-Lox抑制劑Baicalein能使細(xì)胞周期停滯于G0/G1期，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)[11]，n-3PUFA可以有效抑制AA及12-HETE的合成，從而降低了腫瘤細(xì)胞的增殖，抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。體外實(shí)驗(yàn)[12]證實(shí)EPA可以有效抑制15-HPETE。故此，n-3PUFA可能通過(guò)抑制LOX及LOX產(chǎn)物產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。

3 n-3PUFA通過(guò)增加脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)抗腫瘤的機(jī)制

體外實(shí)驗(yàn)證明，n-3PUFA能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物的增加，而活性氧的增加可以通過(guò)直接損傷DNA、滅活多種重要的功能性蛋白質(zhì)、影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄等引起細(xì)胞凋亡。一般認(rèn)為，n-3PUFA增加脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)與所含不飽和雙鍵呈正相關(guān)，并且呈劑量依賴性關(guān)系。聯(lián)合應(yīng)用前氧化劑如枸椽酸鐵能進(jìn)一步增強(qiáng)殺瘤作用，而應(yīng)用抗氧化劑VitE或自由基清除劑SOD則會(huì)削弱甚至阻斷這一作用[13，14]，這進(jìn)一步證實(shí)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)是n-3PUFA抗腫瘤作用的重要機(jī)制之一。

同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量的n-3PUFA能有選擇地殺傷腫瘤細(xì)胞，而不累及正常細(xì)胞，其原因是正常細(xì)胞在氧化應(yīng)激狀態(tài)下能啟動(dòng)抗氧化反應(yīng)系統(tǒng)，有效清除和中和過(guò)氧化產(chǎn)物，保護(hù)正常細(xì)胞，而腫瘤細(xì)胞內(nèi)由于抗氧化酶含量低及相應(yīng)的細(xì)胞抗氧化屏障缺陷，抵抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的能力差，腫瘤細(xì)胞隨著脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物和自由基積聚，容易遭受過(guò)氧化損傷[15]。n-3PUFA這個(gè)特點(diǎn)為臨床抗癌應(yīng)用打下了安全保證。

相關(guān)研究[16～18]認(rèn)為，n-3PUFA可能通過(guò)增加脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，改變細(xì)胞膜的活性如Na-K- ATP酶活性、5’-核苷酸酶活性、各種抗氧化劑水平或提高了抗氧化酶(如SOD、CAT等)的活力及蛋白激酶c的濃度和促進(jìn)p53的表達(dá)等，并因此促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的吸收、存儲(chǔ)，增加抗癌藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度從而提高藥效，還能增強(qiáng)抗癌藥物的細(xì)胞毒性，同時(shí)不會(huì)降低藥物敏感性。阿霉素、喜樹堿等細(xì)胞毒藥物的殺瘤機(jī)制也與過(guò)氧化反應(yīng)和氧自由基的產(chǎn)生有關(guān)，添加n-3PUFA能夠增加這些抗癌藥物的作用靶點(diǎn)，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，同時(shí)能減少對(duì)心肌和腸黏膜的毒性作用，使得n-3PUFA成為1種良好的腫瘤化療增效劑[19]。

4 n-3PUFA對(duì)相關(guān)癌基因編碼蛋白表達(dá)的抑制作用

4.1 Bcl-2基因家族

bcl-2原癌基因是1種可以突變形成bcl-2癌基因的基因，編碼bcl-2家族蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)是凋亡的調(diào)節(jié)因素，有些可抑制凋亡，有些可促進(jìn)凋亡，其中抑制細(xì)胞凋亡的有Bcl-2、Bcl-X、Bc1-w等，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的有Bax、Bak、Bad,Bid等。Bcl-2能夠阻止細(xì)胞色素C從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)，從而抑制了細(xì)胞凋亡。Chiu等[20]的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用EPA可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞HL-60凋亡，實(shí)驗(yàn)中Bcl-2表達(dá)下調(diào)而Bax表達(dá)上調(diào)，EPA不能誘導(dǎo)Bcl-2低表達(dá)的K-562細(xì)胞凋亡，說(shuō)明n-3PUFA可能通過(guò)調(diào)控Bcl-2基因家族編碼的兩類功能相反的蛋白質(zhì)來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

4.2 Ras基因

ras基因家族與人類腫瘤相關(guān)的基因有3種——H-ras、K-ras和N-ras，分別定位在11、12和1號(hào)染色體上，其中，K-ras對(duì)人類癌癥影響最大。K-ras當(dāng)正常時(shí)能控制調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的路徑；發(fā)生異常時(shí)，則導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)，并阻止細(xì)胞自我毀滅。Ras癌基因編碼蛋白只有當(dāng)定位于細(xì)胞質(zhì)膜上才會(huì)表現(xiàn)出活性。Collett等[21]研究發(fā)現(xiàn)DHA可以降低Ras蛋白(P-21)在大鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞的漿膜定位過(guò)程，從而抑制Ras蛋白活化，減少GTP結(jié)合的Ras蛋白水平，部分阻斷下游p42/44ERK依賴的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，顯著降低大鼠結(jié)腸癌的誘發(fā)率。

4.3 AP-1基因

AP-1(activator protien-1)是1種核轉(zhuǎn)錄因子，是由Fos(55kDa)和Jun(39kDa)組成的異二聚體，通過(guò)亮氨酸拉鏈(leucine zipper,LZ)與DNA結(jié)合。AP-1結(jié)合點(diǎn)又稱佛波酯(12-0-tet-radecanoyll-phordol-13-acetate,TPA)反應(yīng)元件(TPa responsive element,TRE),其序列為5’-TGACTCA-3’。AP-1可存在于不同細(xì)胞類型中，許多不同基因的調(diào)節(jié)區(qū)域都存在AP-1的結(jié)合位點(diǎn)。AP-1大部分由c-jun癌基因的蛋白產(chǎn)物組成，但當(dāng)它同c-fos基因的蛋白產(chǎn)物形成復(fù)合物時(shí)，其與DNA結(jié)合的親合力大大增加?；罨腁P-1可調(diào)控細(xì)胞周期素、金屬蛋白酶、整合素和VEGF等多種下游基因表達(dá)，促使細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化和癌變，并且與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)[22]發(fā)現(xiàn)n-3PUFA可抑制小鼠表皮細(xì)胞JB6細(xì)胞內(nèi)AP-1活化，降低AP-1的DNA結(jié)合活性，從而阻斷細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。

5 n-3PUFA對(duì)腫瘤血管增生的抑制作用

5.1 對(duì)腫瘤新生血管的抑制

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vasctllar endothelial growth factor,VEGF)對(duì)血管生長(zhǎng)具有強(qiáng)誘導(dǎo)作用，是目前所知唯一特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，并直接參與誘導(dǎo)腫瘤血管生成。VEGF及其受體的過(guò)度表達(dá)與腫瘤生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。PGE2和12-HETE等類花生酸類物質(zhì)可誘導(dǎo)多種促血管形成因子的產(chǎn)生，Spencer等[23]研究表明，n-3PUFA可以有效抑制腫瘤新生血管，其機(jī)制可能與抑制VEGF和PGE2的合成有關(guān)。Colas等[24]通過(guò)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DHA能顯著抑制N-甲基-N-亞硝基脲致乳腺癌大鼠腫瘤的生長(zhǎng)，減少腫瘤微血管密度。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)MCA肉瘤大鼠給予EPA管飼，可使腫瘤體積縮小，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)肝組織中VEGF-mRNA水平明顯降低，提示EPA可通過(guò)抑制VEGF 的表達(dá)而達(dá)到抗腫瘤的效應(yīng)[25]。Colas等[26]通過(guò)類似實(shí)驗(yàn)證實(shí)DHA可以有效抑制腫瘤新生血管并減少腫瘤血管密度，達(dá)到抗腫瘤治療效果。

5.2 癌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附的抑制

癌細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞是腫瘤血行轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)[27]，用DHA處理人結(jié)直腸腺癌肝轉(zhuǎn)移細(xì)胞株CX-1，CX-1細(xì)胞的黏附率下降明顯(P<0.01)；免疫細(xì)胞化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，CX-1細(xì)胞表面的E-選擇素受體sialyl-LewisX 的表達(dá)降低,提示DHA可能通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附而起到抗腫瘤作用。Calviello等[28]對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞研究表明，n-3PUFA可以通過(guò)下調(diào)腫瘤細(xì)胞黏附因子，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞中VEGF和COX-2表達(dá)，并可抑制ERK1/2磷酸化，從而抑制腫瘤血管增生和擴(kuò)張，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

6 蛋白酶的調(diào)控

6.1 caspase蛋白酶的激活

Caspase蛋白酶是一類蛋白酶家族，成員較多，富含半胱氨酸，它們被激活后，能夠在靶蛋白的特異天冬氨酸殘基部位進(jìn)行切割。按照結(jié)構(gòu)同源性的大小，可以將caspase蛋白酶分為3個(gè)組，分別以caspase-1、caspase-2和caspase-3為代表，其中最重要的是caspase-1、caspase-3 和caspase-8。在正常的細(xì)胞內(nèi)，每一種caspase都是以非活性狀態(tài)存在的，這種非活性的caspase稱作酶原(zymogen)，它是酶的非活性前體，其肽鏈比有活性時(shí)長(zhǎng)一些，在外來(lái)蛋白信號(hào)的作用下，將多出的部分切除而激活，進(jìn)一步可使caspase靶蛋白水解，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Kim等[29]研究發(fā)現(xiàn)，用α-亞麻酸(α-Linolenic acid,LNA)作用于乳腺癌細(xì)胞(MCF-7),最終可導(dǎo)致Caspase-3增加，靶蛋白水解，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入程序性死亡。

6.2 蛋白激酶A和蛋白磷酸酶C的抑制

蛋白激酶C和蛋白激酶A是控制細(xì)胞增殖分化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子。蛋白激酶C(PKC)是一類可使絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化的蛋白激酶，它有多種亞類，不同的亞類有不同的激活方式，其中典型的亞類可被二酰甘油和Ca2+濃度的提高所激活。其中 PKC-α與腫瘤密切相關(guān)。蛋白激酶A (PKA)是一種由環(huán)腺苷酸(cAMP)激活，催化將磷酸基從ATP轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)的絲氨酸和蘇氨酸殘基上的蛋白激酶。研究表明PKC和PKA的反義蛋白可抑制與多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。體外實(shí)驗(yàn)[30]發(fā)現(xiàn)n-3PUFA可明顯降低ER(-)乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231中PKC-α和PKA調(diào)節(jié)亞單位RIα的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。Murray等[31]研究了n-3PUFA對(duì)PKC BⅡ轉(zhuǎn)基因小鼠結(jié)腸癌的作用，結(jié)果表明n-3PUFA能降低小鼠PKC BⅡ的活性，阻斷PKCBⅡ介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，逆轉(zhuǎn)TGFBⅡ型受體的表達(dá)，使結(jié)腸上皮病灶數(shù)目明顯減少，從而預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生。

7 其他

n-3PUFA抗腫瘤機(jī)制紛繁復(fù)雜，其他還有如影響細(xì)胞周期、抑制蛋白磷酸酶、增加機(jī)體免疫力等。細(xì)胞周期G1期是1個(gè)生長(zhǎng)期，在這一時(shí)期主要進(jìn)行RNA和蛋白質(zhì)的生物合成，并且為下階段S期的DNA合成做準(zhǔn)備，因此從G1期進(jìn)入S期是細(xì)胞增殖的關(guān)鍵。G1期主要由Cyclin-CDK-CDK inhibitor-Rb系統(tǒng)來(lái)調(diào)控，其任一環(huán)節(jié)的異常均可導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯或異常增生。Rb蛋白磷酸化是調(diào)控細(xì)胞周期由G1轉(zhuǎn)入S期的關(guān)鍵步驟之一，Rb蛋白磷酸化后失活，對(duì)轉(zhuǎn)錄因子E2F的抑制作用解除，從而啟動(dòng)DNA復(fù)制，腫瘤增殖。Albino等[32]在對(duì)DHA抑制惡性黑色素瘤細(xì)胞株SK-Mel-110增殖的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，DHA可抑制Rb蛋白磷酸化，阻滯SK-Mel-110細(xì)胞在G1/S期，從而起到抗腫瘤效應(yīng)。對(duì)腫瘤患者，給予富含魚油的食物可顯著降低體重下降的趨勢(shì)，同時(shí)提高患者的免疫力，而n-3多不飽和脂肪酸對(duì)免疫水平最主要的影響可能是通過(guò)降低前列腺素水平間接提高免疫機(jī)能，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，進(jìn)而起到抗腫瘤的作用。也有學(xué)者認(rèn)為多不飽和脂肪酸可通過(guò)改變膜脂肪微區(qū)的脂肪環(huán)境，使受體蛋白移位到非功能區(qū)域，從而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。

總之，n-3PUFA可能通過(guò)多種途徑達(dá)到防治腫瘤的效應(yīng)。目前對(duì)n-3PUFA抗腫瘤機(jī)制仍有許多問(wèn)題有待闡明，但其良好的預(yù)防和治療腫瘤的能力已得到越來(lái)越多的關(guān)注。隨著營(yíng)養(yǎng)支持治療的不斷深入研究，相信n-3PUFA在腫瘤的防治工作中將發(fā)揮更加重要的作用。

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