宮頸上皮內(nèi)瘤變的高危因素及診治的研究進(jìn)展*

朱燕霞 侯洪春

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016； 2.濟(jì)南市婦幼保健院婦產(chǎn)科，山東 濟(jì)南 250001)

宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)是與宮頸浸潤癌相關(guān)的一組癌前病變，它能反映宮頸癌發(fā)生發(fā)展的連續(xù)過程。一般情況下，由CIN發(fā)展為宮頸浸潤癌需經(jīng)歷8～10年的時間，因而發(fā)現(xiàn)和治療宮頸癌前病變即CIN對宮頸癌的預(yù)防起著十分重要的作用。近年來，人們對CIN和宮頸癌的流行病學(xué)展開了廣泛的研究，并逐漸認(rèn)識到CIN和宮頸癌的發(fā)生發(fā)展是一個多因素共同作用的結(jié)果。隨著宮頸癌篩查的廣泛普及以及篩查技術(shù)的提高，臨床上浸潤性癌已相對少見，而CIN的檢出不斷增多，因此，正確認(rèn)識CIN的發(fā)病因素并進(jìn)行正確的診斷及規(guī)范的處理是降低CIN及宮頸癌發(fā)病率的關(guān)鍵?，F(xiàn)就近年來CIN及宮頸癌的高危因素、篩查及治療方面做一綜述。

1 病 因

1.1 HPV與CIN、宮頸癌

目前，已分離出100余種HPV亞型。依其致癌性可分為2類：①低危型： 如HPV 6、11型，可引起外陰濕疣和CINⅠ；②高危型：如HPV16、18、45、56等，可引起CINⅡ-Ⅲ和宮頸浸潤癌。在宮頸浸潤癌中HPVl6型及18型陽性率最高；CIN次之。

在CIN病變發(fā)生發(fā)展的危險因素中，HPV感染最為重要。CIN組織中HPV-DNA的陽性檢出率可達(dá)88%，而正常宮頸組織中僅4%，CINⅠ組織中多為低危型HPV(HPV6、11等)感染，而CINⅡ及CINⅢ組織中多為高危型HPV(HPV16、18、31等)感染。隨著CIN級別的增高，高危型HPV感染率也增高。表明高危型HPV感染與CIN病變進(jìn)展的關(guān)系密切，高危型HPV感染既是CIN的重要原因，又是病變發(fā)展的高危因素。

1.2 性行為、生殖狀況與CIN、宮頸癌

隨著對宮頸癌流行病學(xué)研究的深入，越來越多的研究證實(shí)宮頸癌的發(fā)生與性行為和婦女的生殖狀況密切相關(guān)。Rostad等[1]研究顯示，初次性交年齡在16～19歲時風(fēng)險度為1.8，<15歲時風(fēng)險度明顯增加至4.8(P=0.00)。且宮頸癌的患病危險性與性伴侶個數(shù)及分娩次數(shù)呈正比，當(dāng)性伴侶個數(shù)為>6時，其相應(yīng)風(fēng)險度比1～5個增加5.7倍(P=0.00)。分娩次數(shù)>5次比分娩次數(shù)為0～1次的風(fēng)險度增加4倍(P=0.00)。多項研究也進(jìn)一步證實(shí)宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險與初次性交年齡、多個性伴侶、分娩次數(shù)相關(guān)[2]。此外男性性行為也被認(rèn)為是宮頸癌的重要風(fēng)險因素，當(dāng)丈夫有婚外伴侶時，妻子患宮頸癌的危險性可增加8.1倍[3]。

1.3 吸煙與CIN、宮頸癌

從20世紀(jì)70年代初期開始，吸煙與宮頸癌的關(guān)系逐漸被人們所認(rèn)識。研究認(rèn)為宮頸黏膜具有一張Langerhan細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞組成的廣泛的免疫細(xì)胞介導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，宮頸黏液中的尼古丁和可鐵寧高含量可降低宮頸的免疫防護(hù)，使其更容易感染HPV病毒，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。另外一種學(xué)說[4]認(rèn)為致癌性煙草代謝物可隨尼古丁和可鐵寧一起進(jìn)入宮頸組織中，使宮頸黏液的致突變性增加，從而導(dǎo)致宮頸癌變。不同的流行病學(xué)資料顯示吸煙在排除了性行為影響后仍然是宮頸癌發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素[5]。Nunez等[6]研究表明吸煙的量和年限與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)，當(dāng)每日吸煙≥20支，吸煙年限≥5年時，CIN及宮頸浸潤癌發(fā)生的風(fēng)險度明顯增加(P=0.02)。在農(nóng)村和一些不發(fā)達(dá)國家，吸煙婦女所占比例較少，大多數(shù)為被動吸煙。在Sun-Kuie等[7]研究中排除了年齡、初次性交年齡、口服避孕藥的使用、婦女自身吸煙等因素后，配偶的吸煙量與婦女高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變的發(fā)病風(fēng)險成正比，說明被動吸煙同樣可以增加CIN及宮頸癌的危險性[8]。

1.4 口服避孕藥與CIN、宮頸癌

有研究[9]顯示口服避孕藥(OC)可通過病毒基因組中的激素效應(yīng)元件增加HPV病毒表達(dá)，從而增加CIN及宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險。目前對口服避孕藥使用的研究很多，但報道結(jié)果并不一致。Smith[10]對1986～2002年發(fā)表的有關(guān)口服避孕藥使用的研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：OC使用<5年者總風(fēng)險度為1.1；OC使用5～9年者總風(fēng)險度為1.6；長期使用OC者(>10年)總風(fēng)險度為2.2，并且指出長期使用口服避孕藥者即使停藥后宮頸癌的危險性有所下降，但并不能消除其增加的風(fēng)險。在Phillip等[11]對激素類避孕藥使用的研究中卻發(fā)現(xiàn)口服避孕藥的使用并不增加CINⅢ形成的風(fēng)險，只有注射激素類避孕者才可增加CINⅢ的風(fēng)險度。

1.5 衛(wèi)生狀況與CIN、宮頸癌

在排除了早婚、多產(chǎn)等因素影響后，衛(wèi)生狀況與宮頸癌的發(fā)生具有很強(qiáng)的相關(guān)性，尤其是農(nóng)村婦女不良衛(wèi)生狀況是誘發(fā)宮頸癌的最強(qiáng)風(fēng)險因素[3]。由于缺乏相應(yīng)的衛(wèi)生知識和衛(wèi)生條件，共用輿洗器具現(xiàn)象比較普遍，同時又存在著不良的性衛(wèi)生習(xí)慣，增加HPV感染的風(fēng)險，最終導(dǎo)致CIN及宮頸癌的發(fā)病危險度上升。在Silvia[12]的研究中對照組婦女無室內(nèi)衛(wèi)生間者HPV感染風(fēng)險是有室內(nèi)衛(wèi)生間者的4.8倍， 缺乏流水HPV感染風(fēng)險度為2.0，性生活后很少清洗生殖器官者風(fēng)險度是常清洗者的4.5倍。

1.6 社會經(jīng)濟(jì)狀況與CIN、宮頸癌

目前有關(guān)宮頸癌社會經(jīng)濟(jì)狀況的研究主要包括受教育程度、經(jīng)濟(jì)收入、職業(yè)、營養(yǎng)、衛(wèi)生服務(wù)資源等。多項研究[13-17]結(jié)果顯示受教育程度是CIN及宮頸癌的重要風(fēng)險因素。由于受教育程度低，許多婦女健康預(yù)防意識差，很少主動參加宮頸篩查和婦科檢查。此外經(jīng)濟(jì)收入低、早婚、多產(chǎn)現(xiàn)象更容易出現(xiàn)在受教育程度低的婦女中。營養(yǎng)狀況同樣也在CIN及宮頸癌的形成中發(fā)揮著重要的作用。一項最新的研究[18]表明機(jī)體的葉酸水平降低可增加CIN及宮頸癌的危險性。這可能是因?yàn)槿~酸缺乏可干擾DNA的合成、修復(fù)以及甲基化，或改變細(xì)胞對致癌基因或化學(xué)致癌物的易感性，最終導(dǎo)致腫瘤形成，而正常水平的葉酸鹽則可減少這些因素的風(fēng)險，起到預(yù)防CIN的作用[19]。

1.7 家族史與CIN、宮頸癌

有關(guān)宮頸癌家族史的研究報道較少，一項對印度病例對照研究中的宮頸癌婦女進(jìn)行問卷調(diào)查的研究顯示，有宮頸癌家族史的婦女總發(fā)病風(fēng)險是無宮頸癌家族史婦女的2倍，由此可見相關(guān)癌癥家族史也是CIN及宮頸癌發(fā)生的一個高危因素。

2 宮頸癌的篩查

2.1 細(xì)胞學(xué)檢查

在我國大多數(shù)基層醫(yī)院仍采用傳統(tǒng)的制片法和巴氏診斷系統(tǒng)，該方法雖具有一定的敏感性和特異性，但巴氏分級范圍過寬，沒有與組織病理學(xué)相對應(yīng)的術(shù)語，對臨床缺乏明確的指導(dǎo)意義。自1988年美國的50名細(xì)胞病理學(xué)家提出the bethesda system(TBS)這一描述性的宮頸細(xì)胞學(xué)診斷報告方式之后，1998年液基薄層細(xì)胞學(xué)制片技術(shù)(thin-prep cytology test,TCT)引入我國，TBS與TCT兩者的結(jié)合提高了細(xì)胞學(xué)檢查的敏感性和特異性，并且正在逐漸取代傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)檢查方法。對符合以下條件的婦女應(yīng)進(jìn)行脫落細(xì)胞學(xué)檢查：①初次性生活3年左右開始，每年接受一次檢查。②30歲以后連續(xù)3次脫落細(xì)胞學(xué)檢查正常者，每2～3年復(fù)查一次。③大于65歲的，在10年內(nèi)有3次正常者可停止篩查。④對高危人群，檢查的間隔和終止年齡要結(jié)合HPV結(jié)果。

2.2 HPV-DNA檢測

現(xiàn)已明確，CIN和宮頸癌的發(fā)病與HPV的感染有關(guān)，特別是處于持續(xù)感染狀態(tài)的婦女，其患病風(fēng)險更高。研究[20]表明，高危型的HPV16、HPV18與CIN關(guān)系密切，兩者在CINⅡ、Ⅲ患者的感染率(分別為55%、65%)要明顯高于CINⅠ的患者(30%)。新近研究[21]發(fā)現(xiàn)，隨著子宮頸病變嚴(yán)重程度的升高,其高危型HPV感染率也逐漸升高而且病毒負(fù)荷量與CIN分級具有顯著相關(guān)性[22]。因此，HPV-DNA檢測有助于CIN和宮頸癌的篩查。目前世界范圍內(nèi)認(rèn)可的檢測方法是雜交捕獲法(hybrid capture 2，HC2)，其檢測高度病變(HSIL)的敏感度高于TCT,而特異性略低。HPV-DNA檢測聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)檢查對宮頸癌及CIN是目前最好的篩查方法。

2.3 陰道鏡檢查

在宮頸細(xì)胞學(xué)檢查和HPV-DNA聯(lián)合篩查后,按上述處理方法,大部分應(yīng)進(jìn)行陰道鏡檢查。在鏡下先全面觀察宮頸陰道部、轉(zhuǎn)化區(qū)和陰道穹窿周圍，滿意的陰道鏡活檢的診斷標(biāo)準(zhǔn)為“轉(zhuǎn)化區(qū)的內(nèi)外邊界均清晰可見”。而后在宮頸表面涂布3%的冰醋酸，進(jìn)一步系統(tǒng)地觀察轉(zhuǎn)化區(qū)，再用Lugol碘溶液涂抹宮頸，可出現(xiàn)不著色區(qū)域，即碘陰性區(qū)。出現(xiàn)以下異常的圖像時可考慮有CIN或更高級別的病變：白色上皮、點(diǎn)狀血管、鑲嵌、異型血管，尤其是厚的白色上皮、粗鑲嵌、粗點(diǎn)狀血管。當(dāng)需要活檢時，在以上部位進(jìn)行多點(diǎn)活檢可提高診斷的準(zhǔn)確性。近幾年一些研究結(jié)果表明，滿意的陰道鏡檢查及鏡下活檢后的病理診斷可以作為一部分的CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)，是診斷宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變的一種簡單而有效的方法[23]。但是鏡下檢查代表的只是有限的宮頸取材的標(biāo)本，可能受許多因素的影響，包括陰道鏡醫(yī)師的技術(shù)水平，取材部位的深淺、大小以及病變的部位和范圍等，有的學(xué)者[24]認(rèn)為CINⅢ及早期宮頸癌病變多為多中心性，陰道鏡取材有限，且無法取得宮頸管內(nèi)的病變，若病變深入宮頸內(nèi)則容易造成漏診，故陰道鏡檢查不滿意時需結(jié)合宮頸管搔刮術(shù)(endocervical curettage,ECC)或進(jìn)一步做CKC或?qū)m頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)進(jìn)行診斷。

2.4 宮頸活檢

陰道鏡下多點(diǎn)活檢及其病理報告是診斷宮頸病變的金標(biāo)準(zhǔn)，正確取材應(yīng)在轉(zhuǎn)化區(qū)內(nèi)的病變部位。對不滿意陰道圖像，行ECC尤為重要。

3 診 斷

CIN的確診和級別的劃分需以活組織病理為標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 宮頸多點(diǎn)活檢

由于直視下宮頸多點(diǎn)活檢取材難以明確定位，在有條件的地區(qū)或醫(yī)院，這種方法已被陰道鏡下活檢取代。

3.2 宮頸管搔刮術(shù)(endocervical curettage,ECC)

在出現(xiàn)以下情況時應(yīng)進(jìn)行宮頸管搔刮術(shù)：①TCT篩查提示為非典型腺細(xì)胞(AGC)；②陰道鏡下未見轉(zhuǎn)化區(qū)；③CIN自轉(zhuǎn)化區(qū)延伸至宮頸管內(nèi)；④檢查者不是專業(yè)陰道鏡醫(yī)師。

3.3 宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)

LEEP手術(shù)是采用超高頻電波刀，通過Loop金屬絲傳導(dǎo)高頻交流電(3.8 mHz)，組織吸收熱量后快速切割組織，而不影響切出組織及其切口邊緣的組織特征，切除的組織完全可用于病理學(xué)檢查。LEEP作為診斷方法，其應(yīng)用指征[25]為：①陰道鏡檢查無明顯異常，而TCT為ASC-US或AGC-US；②TCT或陰道鏡檢查均為HSIL；③陰道鏡檢查不滿意的TCT異常者。而LEEP作為治療的指征[25]為：①陰道鏡和活檢證實(shí)的CIN I級呈持續(xù)狀態(tài)，無隨診條件；②CIN I級伴高危型HPV感染者；③CIN II級患者；④部分CINⅢ級中的重度不典型增生者，但不包括原位癌。

3.4 冷刀錐切術(shù)(cold-knife conization，CKC)

隨著陰道鏡的逐步開展和應(yīng)用，CKC用于診斷已經(jīng)大為減少。與錐切相比，陰道鏡雖然具有簡單，經(jīng)濟(jì)，手術(shù)時間短，術(shù)中出血少，患者痛苦小和術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，但它并不能完全代替錐切宮頸病變，尤其是宮頸原位癌，多為多中心性，而陰道鏡取材有限，易造成漏診。CKC在診斷方面的應(yīng)用，除與LEEP的3條指征相同外，還包括：①細(xì)胞學(xué)、陰道鏡和活檢檢查結(jié)果不同。②細(xì)胞學(xué)、陰道鏡和活檢可疑浸潤癌。③疑為子宮頸腺癌。只要有以上六者其一，都應(yīng)做宮頸錐切來進(jìn)一步明確診斷。

4 治 療

4.1 CINⅠ的治療

很多研究表明CINⅠ不經(jīng)治療有60%左右可以自行消退，僅有11%的患者進(jìn)展為更高級別的病變，因此很多學(xué)者認(rèn)為對于具有隨訪條件，依從性好的CINⅠ患者可以進(jìn)行密切的隨診，在第6、12個月時進(jìn)行TCT檢查，結(jié)果為ASC-US或更高級別時做陰道鏡活檢；或隨訪12個月，對持續(xù)或新發(fā)高危型HPV-DNA(+)者行陰道鏡下活檢；連續(xù)兩次TCT檢查為陰性或HPV陰性，就可改為每年隨診。行陰道鏡檢查后，如果患者不具備良好的隨訪條件，應(yīng)進(jìn)行宮頸病變破壞治療或切除治療。一些學(xué)者應(yīng)用LEEP對陰道鏡活檢的結(jié)果進(jìn)行重新評估，發(fā)現(xiàn)有18.8%～23.1%的CINⅠ患者其病變級別升高[26-28]，同時因?yàn)槠茐闹委煵荒苋〉脴?biāo)本送病理，因此在治療方法的選擇上，僅有陰道鏡檢查滿意的患者可以進(jìn)行宮頸病變破壞治療，其方法有：激光治療，電凝治療和冷凍治療。對宮頸切除方法的選擇最佳為LEEP，這是因?yàn)樵谑中g(shù)時間、術(shù)中出血量、住院費(fèi)用及住院時間均優(yōu)于CKC[28]，尤其可以在門診一次性完成診斷與治療[28]，而且LEEP后的宮頸粘連或頸管狹窄的發(fā)生率要低于CKC。其缺點(diǎn)是對標(biāo)本邊緣的熱損傷可能影響病理診斷，對于這一問題的處理有的學(xué)者提出LEEP時病變部位點(diǎn)龍膽紫，可以提高CIN的診斷[24]，因而LEEP可以作為最優(yōu)術(shù)式。

4.2 CINⅡ的治療

由于CINⅡ病變進(jìn)一步發(fā)展為CINⅢ者或癌變的可能性較高，同時高危型HPV-DNA的感染率要明顯高于CINⅠ患者，而且持續(xù)感染者較CINⅠ多，因此最好選擇宮頸切除治療，尤其是對于陰道鏡檢查不滿意的患者。

4.3 CINⅢ的治療

CINⅢ包括重度不典型增生和原位癌。以往認(rèn)為對無生育要求者應(yīng)當(dāng)直接行子宮切除術(shù)，近幾年越來越多的研究與證據(jù)表明，子宮切除術(shù)屬于過度治療，應(yīng)首選宮頸冷刀錐切術(shù)(CKC)，其指征為[25]：①CINⅢ級；②宮頸原位鱗癌；③宮頸原位腺癌；④Ⅰa期宮頸癌。部分CINⅢ級中的重度不典型增生者(除外原位癌)可以用LEEP治療。對于重度不典型增生的患者，CKC和LEEP的療效是肯定的，而且兩者之間無顯著差異，同時CIN患者經(jīng)LEEP或?qū)m頸冷刀錐切術(shù)治療后HPV-DNA平均負(fù)荷量較治療前均顯著降低[29]，LEEP后宮頸可恢復(fù)正常的鱗柱交界，便于用陰道鏡、宮頸細(xì)胞學(xué)及病理學(xué)檢查隨診，對有生育要求的CINⅢ患者，在有條件隨診時行LEEP是較理想的治療方法[30]。由于CINⅢ及早期宮頸癌病變多為多中心性，陰道鏡取材有限，且無法取得宮頸管內(nèi)的病變，若病變深入宮頸內(nèi)則容易造成漏診，故一些學(xué)者認(rèn)為對切緣有CINIII殘留的宮頸原位癌及宮頸癌Ia1期者，錐切后僅行隨診的風(fēng)險較大，宜進(jìn)一步處理[31]，行全子宮切除或范圍更大的術(shù)式。對于錐切術(shù)的范圍，國內(nèi)目前認(rèn)定為，切除寬度應(yīng)在病灶外5 mm(宮頸癌Ia2期)，錐高延至頸管2～2.5 cm，錐切時要將鱗柱交界一并切除[25]。而國外的一些學(xué)者則認(rèn)為應(yīng)在異常轉(zhuǎn)化區(qū)周圍3 mm，高度達(dá)到1.5 cm即可[32]。這是由于在微小浸潤癌(宮頸癌Ia1期，深度<3 mm)的情況下，淋巴血管間質(zhì)的浸潤的受累程度比浸潤深度更容易影響預(yù)后，也就是說，切緣陽性者并不是決定預(yù)后的主要因素。當(dāng)然無論錐切后的結(jié)果如何，大部分學(xué)者認(rèn)為均必須進(jìn)行密切隨訪，以便早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，及早治療。

4.4 妊娠期CIN的治療

妊娠期間雌激素過多使柱狀上皮外移到子宮頸陰道部，移行帶區(qū)的基底細(xì)胞出現(xiàn)不典型增生,可類似原位癌病變，也易患病毒感染。妊娠合并子宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤樣病變常由HPV感染所致。研究[33]表明，在妊娠期CINⅡ和CINⅢ發(fā)展成為浸潤癌的危險性較小，產(chǎn)褥期病變自然消退的比例相對較高，產(chǎn)后隨訪未發(fā)現(xiàn)病變有進(jìn)展，且妊娠期手術(shù)有出血多及流產(chǎn)率增加等風(fēng)險，因此建議對妊娠期發(fā)現(xiàn)的CIN可觀察并產(chǎn)后隨訪，妊娠期采用診斷性宮頸錐切術(shù)僅限于未排除浸潤性癌的婦女。

5 隨 訪

應(yīng)當(dāng)包括TCT、HPV-DNA、陰道鏡下活檢。CINⅠ的隨訪如上所述。CINⅡ、CINⅢ的患者應(yīng)在3個月內(nèi)復(fù)診。復(fù)診后若TCT提示為正常，則每年隨訪一次TCT檢查；如果復(fù)診后TCT結(jié)果提示HSIL，應(yīng)在一個月內(nèi)進(jìn)行陰道鏡檢查取活檢并進(jìn)行宮頸管搔刮術(shù)，如果陰道鏡活檢證實(shí)仍為HSIL應(yīng)進(jìn)行LEEP，如果活檢結(jié)果低于HSIL而ECC為陽性，建議行宮頸錐切術(shù)。隨訪過程中任何細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)診斷為浸潤癌者應(yīng)在1周內(nèi)進(jìn)行陰道鏡下活檢，活檢結(jié)果低于浸潤癌要立即做CKC或根據(jù)患者情況行更高級別的手術(shù)。而后繼續(xù)每4～6個月復(fù)查一次TCT，直至連續(xù)兩次轉(zhuǎn)陰后改為每年一次TCT。隨訪時可同時進(jìn)行或僅做HPV-DNA檢測，高危型HPV-DNA陽性者其病變持續(xù)存在或進(jìn)展的可能性明顯增高，可按照復(fù)查結(jié)果為HSIL的隨診方法處理。

綜上所述，CIN和宮頸癌的高危因素多且復(fù)雜，多種因素間存在著千絲萬縷的聯(lián)系，之間有無協(xié)同或拮抗作用，是否還有新的更重要的危險流行因素，尚待進(jìn)一步研究。CIN和宮頸癌的篩查是降低宮頸癌發(fā)病率最經(jīng)濟(jì)有效的方法，如何更好地預(yù)防和控制宮頸癌前病變的發(fā)生,以及如何在現(xiàn)有方法基礎(chǔ)上更好地治療及檢測已發(fā)生的、正在進(jìn)展的或復(fù)發(fā)的宮頸病變,依然是有待解決的重要課題。對CIN患者應(yīng)遵循個體化原則，根據(jù)其分級不同、病變范圍、患者年齡、生育愿望、健康狀況和醫(yī)療條件及技術(shù)水平等因素合理施治，以避免治療不足和治療過度。無論采取何種治療手段，術(shù)后的隨訪都是十分必要的。

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