精神分裂癥研究進展

栗文靖,許培揚,紀志剛

(1.北京協(xié)和醫(yī)學院,北京,100005;2.中國醫(yī)學科學院醫(yī)學信息研究所,北京,100020;3.北京協(xié)和醫(yī)院 泌尿外科,北京,100730)

精神分裂癥被命名于1908年4月24日。它由Bleuler醫(yī)生在為德國精神病學協(xié)會所做的一次報告中正式提出,以替代之前的早老性癡呆。Bleule認為,該病既非一種癡呆,也并不具有“早老”的特質,因此他用希臘語schizein(分裂)和希臘語phren(靈魂、精神、心靈)的結合,來表達心理功能的斷裂或分裂,而更準確的描述該病的癥狀[1]。現(xiàn)代醫(yī)學認為該病是一種癥候群,為病因不明的一組癥狀和體征的集合。它主要是由觀察到的精神病跡象定義的:如妄想、幻覺、認知和情感的障礙。通常情況下該病發(fā)于青春后期或成年早期[2]。在世界范圍內,精神分裂癥的患病率在1%左右,雖然在精神疾病中不是最高的,但是它為患者及其家庭帶來了嚴重的后果,它是社會負擔第7大的疾病[3]。該病患者由于自殺、缺乏醫(yī)療照顧、較高的通?；疾★L險(如營養(yǎng)不良、缺乏鍛煉、肥胖和吸煙)等,導致平均壽命縮短 12～15年[4]。在被命名后的一個世紀,精神分裂癥成為曾經被廣泛關注的3大疾病(肺結核、麻風病及精神分裂癥)中唯一還未被人類征服的疾病[5]。本文就與精神分裂癥的相關的一些最新研究進行了綜述。

1 臨床表現(xiàn)與診斷

由于精神分裂癥是一種異質性綜合征,因此無法由單一的癥狀來確診,而且它也不能由已知的實驗室測試來診斷,因此通常是在排除情感障礙、譫妄等后,依據(jù)患者的精神病表現(xiàn)來診斷,如妄想、幻覺、思維障礙等[4-6]。目前國際上較為常用的精神分裂癥診斷量表有美國的精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊第4版(DSM-IV)和國際疾病與相關健康問題統(tǒng)計分類第10版(ICD-10)。對于妄想、幻覺等本身的確認并不難,但是正確的分類就不那么容易了。由于這些精神病癥狀并非是排他的,因此很容易和其他精神疾病混淆。常見的分類考慮因素有持續(xù)時間、功能障礙、相關藥物的使用、妄想的怪異程度、是否伴有抑郁或躁狂等[7]。因為很多精神分裂癥的癥狀甚至遺傳因素和其他精神疾病(如抑郁躁狂癥)有重合,因此有人提出在診斷中將維度(dimensional)指標和分類(categorical)指標相結合,以期為治療和預后提供更多的信息[4-8]。很多精神分裂癥患者表現(xiàn)為陰性癥狀,如情緒表達和反應的減少、較少的人際交往和話語、冷漠、缺乏興趣和精力等等。雖然陰性癥狀相對陽性癥狀更不顯著,但是卻有更大的危害,并更難治療[4-6]。曾經有研究試圖根據(jù)陰性癥狀來對精神分裂癥進行分類,比如某項研究中有25%～30%的患者被分為“缺陷型”[9]。但是其他的類似努力收效甚微。精神分裂癥發(fā)病時間不等,但高峰是18～25周歲[2]。在發(fā)病前可能會有一些微弱的提示,如認知、社會交往、運動、神經形態(tài)學上的輕微改變[10]。最近的一項對大量人群的調查發(fā)現(xiàn),妄想和幻覺等用來診斷精神分裂的指標在健康人群中分布達5%～8%,雖然程度較弱。這些表現(xiàn)可以提示精神分裂癥的風險,就像高血壓對于心腦血管疾病一樣[11]。

近年來興起的內表型(Endophenotypes)研究為精神分裂癥的診斷提供了新的思路。內表型是指一些可以遺傳、可以量化的特征,有可能在常規(guī)臨床檢查中并沒有明顯的表現(xiàn),但是卻有可能反映了疾病的神經生物學機理,并可以和基因研究相結合[12]。雖然尚未被大范圍人群調查證實,一部分精神分裂癥的內表型已經被發(fā)現(xiàn)[6]。比如,眼動(可以被量化測量)的異常,包括反掃視(antisaccade,和額葉枕葉互動相關)[13]和追蹤物體,特別是預見性眼動(predictive pursue)的缺陷[14]。還有在感覺運動門控(sensory-motor gating)實驗中,對聽覺事件相關電位(auditory ERP)P50成分的抑制衰減,反映了注意和警覺的缺陷[15]。另外在視覺分辨任務當中,發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者及其親屬有P300成分(和注意、工作記憶相關)的變化[16]。與此密切相關的就是下面提到的腦成像研究。

2 腦成像和病理學研究

隨著磁共振成像(MRI)、正電子斷層掃描(PET)、腦磁圖(MEG)、腦電圖(EEG)等研究方法的廣泛應用,功能和結構的腦成像確定了一些與精神分裂癥相關的腦區(qū),并提示了它們和認知、行為缺陷之間的聯(lián)系。這種轉化研究(translational research,指介于基礎和應用之間的研究)為精神分裂的診斷和治療提供了新的思路[17]。

大量的研究表明,在精神分裂癥的長期患者、初期患者及其近親中都發(fā)現(xiàn)總的腦體積、灰質體積、白質體積的下降,以及腦室體積的增加。疾病初期,腦體積減少見于海馬、丘腦、左杏仁核區(qū)、雙側島葉和前扣帶回。而長期患者的腦體積減少更多,并且亦見于皮層的中部和左側的頂葉和前額葉,以及左側上顳葉。這些改變多數(shù)是較小或中等的,甚至和對照組略有重合[18]。在患者健康親屬中也發(fā)現(xiàn)了海馬的縮小,這提示與遺傳相關[19];但是其他腦區(qū)變化的遺傳性并未呈現(xiàn)一致結果[20]。除腦體積變化外,皮層厚度、皮層下結構的形狀改變等也曾被報道[17]。除宏觀的變化外,研究還發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的一些腦局部微觀結構的改變[21]。比如在前額葉,中間神經元的數(shù)量減少,提示γ-氨基丁酸(GABA)能神經傳遞的減少[22]。還有研究發(fā)現(xiàn)前額葉的錐體細胞體積變小、密度增加,這可能提示神經細胞間軸突末端和樹突棘在發(fā)育過程中的過分的突觸去除(synapse pruning)[23]。類似的微觀改變也出現(xiàn)在海馬、丘腦等其他腦區(qū)[17,24]。

除了結構改變以外,精神分裂癥患者也發(fā)生很多腦功能的改變。例如,神經震蕩(neural oscillation)的異常。神經震蕩是一種腦的正常現(xiàn)象,被發(fā)現(xiàn)和許多功能相關,如感覺、知覺、注意、工作記憶等[25]。軀體感覺誘發(fā)電位(SSEP)研究發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者在聽覺的γ頻段震蕩,特別是40 Hz左右,出現(xiàn)異常[26]。亦有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在視覺的β頻段震蕩也發(fā)生異常[27]。在與刺激時間鎖定的事件相關電位成分分析中發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者在刺激出現(xiàn)后50～150 ms左右會出現(xiàn)β或γ頻段的異常[28]。而利用透顱磁刺激對相關腦區(qū)進行功能阻斷(block)后,會產生類似效果[29]。在和刺激非時間鎖定的腦電研究中發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者在高頻γ震蕩(60～120 Hz)會發(fā)生異常,不僅強度較正常人低,相位鎖定程度(phase-locking)也發(fā)生了改變[30]。還有研究發(fā)現(xiàn),在需要信息整合的視覺任務中,精神分裂癥患者的腦區(qū)間同步(synchronization)功能發(fā)生異常,這種異常在腦電圖的γ頻段更加突出[31]。除神經震蕩外,精神分裂癥患者還表現(xiàn)了在對情緒相關圖片認知中,在杏仁核的降低興奮性[32]。精神分裂癥患者在情境記憶任務中的缺陷被發(fā)現(xiàn)和其側頂葉興奮性降低相關[33]。而精神分裂癥患者的社會認知缺陷被發(fā)現(xiàn)和中前額葉、顳葉和頂葉連接,杏仁核等腦區(qū)興奮性變化相關[34],特別是中前額葉的異?？赡芎屯胂嚓P[35]。而當精神分裂癥患者出現(xiàn)幻覺時,和這些幻覺相關的腦區(qū)(如幻聽時的聽覺區(qū))也發(fā)生興奮,盡管并沒有外界的刺激[36]。而且同時發(fā)現(xiàn)患者的這些區(qū)域內結構和功能連接的異常[37]。

神經化學成像研究利用放射性標記方法發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者急性發(fā)作期間,會伴有增強的多巴胺合成和釋放;并且發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下突觸周圍多巴胺濃度的增加[38]。而這些神經化學物質的異常可能導致了腦區(qū)功能的異常,以及長期作用后改變了腦的結構,正如前面腦成像研究發(fā)現(xiàn)的那樣[4]。一些新理論試圖解釋這些神經改變和患者臨床表現(xiàn)之間的關系[39]。其中一種理論認為,多巴胺系統(tǒng)在環(huán)境中有新奇的激勵時會釋放,于是釋放的多巴胺會使注意和行為轉向誘發(fā)激勵的刺激,從而把刺激和激勵聯(lián)系起來[40]。而異常的多巴胺釋放會被患者的腦和具有突出激勵特征的人、物體、行為聯(lián)系起來,從而形成一種虛假的解釋[8]。于是,多巴胺失調和對于刺激混亂的分配強度,以及腦試圖對這些神經反應給予認知的解釋,可能導致了精神病癥狀的發(fā)展[41]。

3 精神分裂癥的治療

在確診后,通常療法是給予精神分裂癥患者以抗精神病藥治療,主要是阻斷多巴胺D-2受體。第一代藥物于上世紀50年代發(fā)明,如氟哌啶醇和氯丙嗪。它們對精神病癥狀療效較好,但是對運動功能有不良反應[42]。在過去的 10年間,第二代抗精神病藥問世,如利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑等。曾有人聲稱這類藥物不僅會增強對陽性癥狀的效果,而且會增強對陰性癥狀的效果。但實際上雖然他們對陽性癥狀很有效,但是對陰性癥狀和認知癥狀并無明顯改善[4,43-44]。這些藥物顯著降低了運動功能方面的不良反應,但是卻會有較高風險引發(fā)代謝方面的不良反應(如體重增加、甘油三酯和膽固醇增加等)[4]。一項研究表明,超過50%的早期患者服藥后,體重有顯著增加(>7%),平均增重 4～7 kg[45]。因此在治療過程中是否采取藥物需要根據(jù)潛在的收益、風險和花費來綜合慎重考慮[43]。令人遺憾的是,盡管人們付出多種嘗試和努力,在對陰性癥狀的治療上仍未有明顯進步[46],并且仍未能有效遏制抗精神病藥物的不良反應[47]。

對于精神分裂癥的治療僅僅依靠藥物是不夠的。只有在相應的心理和社會支持下,藥物治療才能充分發(fā)揮作用[48]。社區(qū)患者管理(community-case management)模式提供了一種比較好的解決方案:一組多學科的精神疾病專業(yè)人員和患者及看護者在院內和院外緊密聯(lián)系,以保證醫(yī)療和社會的照顧順利完成[4,49]。這種模式人員訓練簡單,可以方便地根據(jù)實際情況調整,能夠減少住院時間和住院花費,并顯著保證患者治療,提高患者和看護者的滿意度[50]。在藥物治療和社會照顧合理的情況下,80%的患者癥狀會得到緩解。

[1]Kuhn R.Eugen Bleuler′s concepts of psychopathology[J].Hist Psychiatry,2004,15(3):361.

[2]Insel T R.Rethinking schizophrenia[J].Nature,2010,468(7321):187.

[3]Freedman R.Schizophrenia[J].N Engl J Med,2003,349(18):1738.

[4]van Os J,S Kapur.Schizophrenia[J].Lancet,2009,374(9690):635.

[5]Hegarty J D.One hundred years of schizophrenia:a metaanalysis of the outcome literature[J].Am J Psychiatry,1994,151(10):1409.

[6]Ross C A.Neurobiology of schizophrenia[J].Neuron,2006,52(1):139.

[7]Allen A J.Endophenotypes in schizophrenia:a selective review[J].Schizophr Res,2009,109(1-3):24.

[8]Berridge K C,T E Robinson.Parsing reward[J].T rends Neurosci,2003,26(9):507.

[9]Kirkpatrick B.A separate disease within the syndrome of schizophrenia[J].Arch Gen Psychiatry,2001,58(2):165.

[10]Niemi L T.Childhood developmental abnormalities in schizophrenia:evidence from high-risk studies[J].Schizophr Res,2003,60(2-3):239.

[11]Bentall R.Madness explained:why we must reject the Kraepelinian paradigm and replace it with a′complaint-orientated′approach to understanding mental illness[J].Med Hypotheses,2006,66(2):220.

[12]Cannon T D.The inheritance of intermediate phenotypes for schizophrenia[J].Curr Opin Psychiatry,2005,18(2):135.

[13]Ettinger U.Antisaccade performance in monozygotic twins discordant for schizophrenia:the Maudsley twin study[J].Am J Psychiatry,2006,163(3):543.

[14]Hong L E.Familial aggregation of eye-tracking endophenotypes in families of schizophrenic patients[J].Arch Gen Psychiatry,2006,63(3):259.

[15]Erwin.P50 abnormalities in schizophrenia:relationship to clinical and neuropsychological indices of attention[J].Schizophr Res,1998,33(3):157.

[16]Bramon E.Is there an association between the COMT gene and P300 endophenotypes[J].Eur Psychiatry,2006,21(1):70.

[17]Meyer-Lindenberg A.From maps to mechanisms through neuroimaging of schizophrenia[J].Nature,2010,468(7321):194.

[18]Ellison-Wright I.The anatomy of first-episode and chronic schizophrenia:an anatomical likelihood estimation metaanalysis[J].Am J Psychiatry,2008,165(8):1015.

[19]Boos H B.Brain volumes in relatives of patients with schizophrenia:a meta-analysis[J].Arch Gen Psychiatry,2007,64(3):297.

[20]Goldman A L.Heritability of brain morphology related to schizophrenia:a large-scale automated magnetic resonance imaging segmentation study[J].Biol Psychiatry,2008,63(5):475.

[21]Lewis D A,Sweet R A.Schizophrenia from a neural circuitry perspective:advancing toward rational pharmacological therapies[J].J Clin Invest,2009,119(4):706.

[22]Hashimoto T.Gene expression deficits in a subclass of GABA neurons in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia[J].J Neurosci,2003,23(15):6315.

[23]Selemon L D.The reduced neuropil hypothesis:a circuit based model of schizophrenia[J].Biol Psychiatry,1999,45(1):17.

[24]Byne W.The thalamus and schizophrenia:current status of research[J].Acta Neuropathol,2009,117(4):347.

[25]Uhlhaas P J.Abnormal neural oscillations and synchrony in schizophrenia[J].Nature Reviews Neuroscience,2010,11(2):100.

[26]Kwon J S.Gamma frequency-range abnormalities to auditory stimulation in schizophrenia[J].Arch Gen Psychiatry,1999.56(11):1001.

[27]Krishnan G P.Steady state visual evoked potential abnormalities in schizophrenia[J].Clin Neurophysiol,2005,116(3):614.

[28]Roach B J.Event-related EEG time-frequency analysis:an overview of measures and an analysis of early gamma band phase locking in schizophrenia[J].Schizophr Bull,2008,34(5):907.

[29]Gallinat J.Reduced oscillatory gamma-band responses in unmedicated schizophrenic patients indicate impaired frontal network processing[J].Clin Neurophysiol,2004,115(8):1863.

[30]Cho R Y.Impairments in frontal cortical gamma synchrony and cognitive control in schizophrenia[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2006,103(52):19878.

[31]Uhlhaas P J.Neural synchrony in brain disorders:relevance for cognitive dysfunctions and pathophysiology[J].Neuron,2006,52(1):155.

[32]Aleman A.Strange feelings:do amygdala abnormalities dysregulate the emotional brain in schizophrenia[J].Prog Neurobiol,2005,77(5):283.

[33]Achim A M.Episodic memory-related activation in schizophrenia:meta-analysis[J].Br J Psychiatry,2005,187:500.

[34]Brunet-Gouet E.Social brain dysfunctions in schizophrenia:a review of neuroimaging studies[J].Psychiatry Res,2006,148(2-3):75.

[35]Walter H.Dysfunction of the social brain in schizophrenia is modulated by intention type:an fMRI study[J].Soc Cogn Affect Neurosci,2009,4(2):166.

[36]Dierks T.Activation of Heschl's gyrus during auditory hallucinations[J].Neuron,1999,22(3):615.

[37]Hubl D.Pathways that make voices:white matter changesin auditory hallucinations[J].Arch Gen Psychiatry,2004,61(7):658.

[38]Guillin O.Neurobiology of dopamine in schizophrenia[J].Int Rev Neurobiol,2007,78:1.

[39]Fletcher P C.Perceiving is believing:a Bayesian approach to explaining the positive symptoms of schizophrenia[J].Nature Reviews Neuroscience,2009,10(1):48.

[40]Schultz W.Multiple dopamine functions at different time courses[J].Annu Rev Neurosci,2007,30:259.

[41]Kapur S.How antipsychotics become anti-”psychotic”--from dopamine to salience to psychosis[J].T rends Pharmacol Sci,2004,25(8):402.

[42]Kapur S.Half a century of antipsychotics and still a central role fordopamineD2 receptors[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2003,27(7):1081.

[43]Leucht S.Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis[J].Lancet,2009,373(9657):31.

[44]Agid O.Emerging drugs for schizophrenia[J].Expert Opin Emerg Drugs,2008,13(3):479.

[45]Patel J K.Metabolic profiles of second-generation antipsychotics in early psychosis:findings from the CAFE study[J].Schizophr Res,2009,111(1-3):9.

[46]Buckley P F.Pharmacological treatment of negative symptoms of schizophrenia:therapeutic opportunity or cul-desac[J].Acta Psychiatr Scand,2007,115(2):93.

[47]T hompson A.The DEBIT trial:an intervention to reduce antipsychotic polypharmacy prescribing in adult psychiatry wards-a cluster randomized controlled trial[J].Psychol M ed,2008,38(5):705.

[48]Zygmunt A.Interventions to improve medication adherence in schizophrenia[J].Am J Psychiatry,2002,159(10):1653.

[49]Wright C.A systematic review of home treatment services--classification and sustainability[J].Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol,2004,39(10):789.

[50]Burns T.Use of intensive case management to reduce time in hospital in people with severe mental illness:systematic review and meta-regression[J].BMJ,2007,335(7615):336.