糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制及其中藥治療研究概況

呂 祥程彬彬杜 娟凌昌全，3

（1上海市中醫(yī)醫(yī)院科研處，上海市閘北區(qū)芷江中路274號(hào)，200071；2第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)科；3上海市教育委員會(huì)E-研究院）

綜 述

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制及其中藥治療研究概況

呂 祥1程彬彬2杜 娟2凌昌全2，3

（1上海市中醫(yī)醫(yī)院科研處，上海市閘北區(qū)芷江中路274號(hào)，200071；2第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)科；3上海市教育委員會(huì)E-研究院）

糖皮質(zhì)激素；骨質(zhì)疏松癥/中醫(yī)藥療法

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥（Glucocorticoid Induced Osteoporosis，GIOP）是一種因?yàn)閮?nèi)源或外源糖皮質(zhì)激素所致的，以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的代謝性骨病。糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid，GC）因其良好的抗炎、免疫抑制等作用廣泛應(yīng)用于臨床，而其毒副作用越來(lái)越引起臨床醫(yī)師的關(guān)注，其中，糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期大量應(yīng)用所致的骨質(zhì)疏松（醫(yī)源性Cushing綜合征）是最常見(jiàn)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及老年性骨質(zhì)疏松癥。因此，研究GIOP機(jī)制具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。糖皮質(zhì)激素對(duì)骨組織的作用機(jī)制十分復(fù)雜，并非通過(guò)某一單方面的作用引發(fā)骨質(zhì)疏松，而是通過(guò)影響骨細(xì)胞功能，內(nèi)分泌系統(tǒng)，鈣離子代謝以及相關(guān)細(xì)胞因子活性等多方面途徑誘發(fā)骨量丟失的。

1 GC對(duì)骨細(xì)胞的影響

在骨骼生長(zhǎng)期，主要通過(guò)骨建造完成骨骼塑造，而骨質(zhì)的更新與修復(fù)主要通過(guò)骨重建來(lái)完成。骨重建存在于任何年齡，通過(guò)骨組織新陳代謝的基本單位——骨重建單位來(lái)實(shí)現(xiàn)，主要由破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞共同參與、協(xié)同完成。而GC可直接影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能，或者通過(guò)影響其相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，從而誘發(fā)骨質(zhì)疏松。

1.1 GC與成骨細(xì)胞 成骨細(xì)胞是GC作用于骨的主要位點(diǎn)。生理劑量的GC通過(guò)促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞中成骨細(xì)胞前體的聚集和成熟，刺激成骨細(xì)胞的分化。而超生理劑量的GC可以抑制成骨細(xì)胞的增殖、分化和功能，從而導(dǎo)致骨形成明顯減少。成骨細(xì)胞對(duì)GC有特異性受體并且具有高度親和力，GC正是通過(guò)與其特異性受體結(jié)合而抑制成骨細(xì)胞的增殖、分化和功能，從而減少新生骨的形成［1］。此外，GC還能直接作用于骨基質(zhì)，使骨鈣素（BGP）和Ⅰ型膠原基因表達(dá)減少，蛋白合成抑制。BGP是由成骨細(xì)胞合成分泌的，能準(zhǔn)確反映成骨細(xì)胞的活性，大量實(shí)驗(yàn)證明，GC與BGP具有密切的負(fù)相關(guān)關(guān)系。GC還影響成骨細(xì)胞，使其不能正常募集到骨吸收部位，使得被破骨細(xì)胞吸收的骨面不能及時(shí)被修復(fù)，因而造成骨量的丟失。另外，體外實(shí)驗(yàn)及臨床研究均發(fā)現(xiàn)，GC可促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡，因GC的應(yīng)用而致股骨頭壞死在行置換手術(shù)時(shí)，股骨頭中可見(jiàn)大量的成骨細(xì)胞凋亡，而因外傷、酒精等原因?qū)е碌墓晒穷^壞死置換的患者的股骨頭中未見(jiàn)此情況［2］。

1.2 GC與破骨細(xì)胞 在骨組織形態(tài)學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)，GC對(duì)破骨細(xì)胞具有雙重調(diào)節(jié)作用，在用藥初期抑制破骨細(xì)胞生成，而長(zhǎng)期使用則顯著促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成，使骨吸收增強(qiáng)。大劑量應(yīng)用GC后，在松質(zhì)骨中的破骨細(xì)胞數(shù)目迅速增多，壽命延長(zhǎng)，從而使骨吸收明顯增強(qiáng)，迅速出現(xiàn)骨量丟失。研究證明，GC亦能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，但不如促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡那樣顯著［3］。由成骨細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞合成分泌的骨保護(hù)素（Osteoprotegerin，OPG）對(duì)破骨細(xì)胞的分化和活性維持起重要的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，因而又稱破骨細(xì)胞形成抑制因子。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都顯示，超生理劑量的GC可促進(jìn)破骨細(xì)胞生成和細(xì)胞核因子κB受體活化因子（RANK）配體的表達(dá)，抑制OPG的表達(dá)，使RANKL/ OPG比值升高，血清OPG明顯降低，破骨細(xì)胞活化成熟，從而造成骨吸收的增強(qiáng)［4］。

2 GC對(duì)鈣代謝的影響

人體內(nèi)的鈣代謝處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其平衡由膳食中鈣攝入量、腸道鈣吸收、腎鈣重吸收和尿、糞和汗中排泄的鈣量以及骨鈣的沉積來(lái)調(diào)節(jié)。GC對(duì)鈣代謝的影響主要表現(xiàn)在鈣吸收的減少和排泄的增加，使鈣的平衡失調(diào)。超生理劑量GC的應(yīng)用能夠抑制腸道的鈣吸收，其機(jī)制與GC作為促分解代謝的藥物能夠抑制小腸黏膜上皮細(xì)胞中的鈣結(jié)合蛋白（Calcium-binding Protein，CaBP）的合成和分泌有關(guān)，從而減少腸道的鈣吸收。CaBP為維生素D依賴性鈣結(jié)合蛋白，因其與鈣有高度親和力，所以在小腸和腎臟鈣轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中起著十分重要的作用。GC抑制腸鈣吸收的作用機(jī)制與1，25（OH）2D3關(guān)系不大，研究表明，僅25%受損的腸鈣吸收由輕度1，25（OH）2D3減少所致，攝入1，25（OH）2D3可改善腸鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)，但不能使腸鈣吸收完全恢復(fù)正常［5］。另一方面，1-α羥化酶是腎內(nèi)將25（OH）2D3轉(zhuǎn)化為有高度活性的1，25（OH）2D3的必須酶，活性維生素D3可促進(jìn)小腸和腎小管上皮細(xì)胞對(duì)鈣的吸收，而超生理劑量的GC對(duì)1-α羥化酶有抑制作用，從而降低1，25（OH）2D3的水平，導(dǎo)致腸鈣吸收和腎小管鈣重吸收的減少。

3 GC對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

人體內(nèi)多種內(nèi)分泌激素參與調(diào)節(jié)骨代謝，如甲狀旁腺激素、性激素、生長(zhǎng)激素、降鈣素等，GC可通過(guò)對(duì)這些激素的作用而間接影響骨代謝。

3.1 GC與甲狀旁腺激素 甲狀旁腺激素（Parathyroid Hormone，PTH）作為鈣調(diào)節(jié)激素之一，對(duì)體內(nèi)鈣、磷穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)起重要作用，PTH的靶器官主要是腎和骨。長(zhǎng)期GC的應(yīng)用，可引起PTH水平增高，目前認(rèn)為，GC一方面通過(guò)血鈣減少的途徑引起繼發(fā)性PTH釋放增加，另一方面則通過(guò)降低體內(nèi)的1，25（OH）2D3的水平，以降低活性維生素D對(duì)PTH的抑制作用，從而使PTH水平升高。同時(shí)，在GC的作用下，成骨細(xì)胞對(duì)PTH的敏感性增高。小劑量PTH能刺激成骨細(xì)胞的形成，減少成骨細(xì)胞的凋亡，因而促進(jìn)骨形成，并且使骨骼微結(jié)構(gòu)得到改善［6］。大劑量PTH則能抑制成骨細(xì)胞的形成和功能，而且使大單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為破骨細(xì)胞，從而促進(jìn)骨的轉(zhuǎn)換，增強(qiáng)骨的吸收，使骨鈣釋放進(jìn)入血循環(huán)，致使骨代謝趨于負(fù)平衡，導(dǎo)致骨量的減少，引起OP的發(fā)生。

3.2 GC與性激素 性激素水平低下可加速骨量丟失，這種機(jī)制在骨質(zhì)疏松癥，特別是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病中不容忽視。超生理劑量的GC可減弱垂體促性腺激素的分泌，引起血中雌二醇、雌酮、脫氫雄甾酮和黃體酮的濃度降低。雌激素作為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的首選藥物，其對(duì)骨代謝的影響已得到證實(shí)，其一方面通過(guò)降鈣素間接抑制骨吸收，另一方面直接作用于骨細(xì)胞上的雌激素受體以抑制骨吸收。雄激素對(duì)于骨吸收具有抑制作用，但對(duì)于骨形成沒(méi)有明顯的促進(jìn)作用［7］。研究發(fā)現(xiàn)，雄激素對(duì)骨吸收的抑制作用，可能是通過(guò)提高血清中1，25（OH）2D3的水平，促進(jìn)小腸黏膜的鈣吸收，從而減少由于血鈣降低導(dǎo)致的甲狀旁腺激素的分泌［8］。

3.3 GC與生長(zhǎng)激素 生長(zhǎng)激素（Growth Hormone，GH）是成骨細(xì)胞活性的有效刺激因子，并且與蛋白合成密切相關(guān)。GH可通過(guò)成骨細(xì)胞上的受體介導(dǎo)以促進(jìn)骨形成，還可以通過(guò)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞胰島素樣生長(zhǎng)因子（Insulin-like Growth Factor，IGF）自分泌和旁分泌的形式刺激成骨細(xì)胞的分化、增殖，從而促進(jìn)骨生長(zhǎng)與修復(fù)。長(zhǎng)期應(yīng)用GC導(dǎo)致的高皮質(zhì)醇血癥可以抑制GH的分泌［9］，從而抑制GH對(duì)骨形成的促進(jìn)作用，該作用可能源于GC誘導(dǎo)生長(zhǎng)抑素合成和分泌增加所致。一般認(rèn)為，GC對(duì)GH的影響很可能參與GIO的發(fā)生。

3.4 GC與降鈣素 降鈣素（Calcitonin，CT）是由甲狀腺C細(xì)胞分泌的肽類激素，亦為鈣調(diào)節(jié)激素之一，直接對(duì)破骨細(xì)胞的作用，使破骨細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡，同時(shí)具有抑制骨吸收的作用，還可以通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)而降低血鈣和血磷。長(zhǎng)期應(yīng)用GC會(huì)導(dǎo)致人體CT水平下降［10］，因此，GC可能通過(guò)降低CT水平而間接促進(jìn)骨吸收，引起骨量的丟失。

4 GC對(duì)骨代謝的影響

許多細(xì)胞因子參與骨代謝，如胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（Transforming Growth Factorβ，TGF-β）等，這些生長(zhǎng)因子通過(guò)自分泌或旁分泌的形式作用于骨細(xì)胞和骨基質(zhì)，調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收。IGF是骨組織細(xì)胞極其重要的局部調(diào)節(jié)因子之一，可以通過(guò)刺激成骨細(xì)胞的分化而促進(jìn)骨生長(zhǎng)，而GC可以在轉(zhuǎn)錄水平抑制人成骨樣細(xì)胞表達(dá)IGF-1，導(dǎo)致IGF-1水平下降［11］，從而削弱IGF的骨形成作用，目前尚未發(fā)現(xiàn)GC對(duì)IGF-2的影響。TGF-β是骨基質(zhì)合成的有效刺激因子，TGF轉(zhuǎn)錄表達(dá)因子-核心結(jié)合因子α1（Core Binding Factor alpha 1，CBF-α1）能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，而GC能抑制CBF-1的合成，從而拮抗TGF-β的骨基質(zhì)合成活性。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）屬于TGF-β超家族成員，由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，是成骨細(xì)胞分化和功能的局部調(diào)節(jié)因子，研究發(fā)現(xiàn)GC可顯著下調(diào)BMP的表達(dá)［12］，從而影響成骨細(xì)胞的增殖和分化，間接引起骨丟失。

5 中藥治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的研究概況

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥為藥源性骨病，其病位在骨，中醫(yī)主要病理機(jī)制為“藥邪”傷腎，造成腎中精氣虧虛，骨失所養(yǎng)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病，故目前中醫(yī)藥治療多以補(bǔ)腎壯骨益髓之法為主。補(bǔ)腎中藥治療骨質(zhì)疏松癥可通過(guò)對(duì)機(jī)體骨細(xì)胞、鈣磷代謝、內(nèi)分泌系統(tǒng)、細(xì)胞因子等功能的調(diào)節(jié)，恢復(fù)骨吸收和骨形成之間的動(dòng)態(tài)平衡，提高骨中有機(jī)基質(zhì)的含量而達(dá)到治療作用。

劉雁飛［13］等研究表明由熟地黃、山茱萸、山藥等中藥組成的方劑對(duì)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥大鼠的股骨的骨密度值及血清骨鈣素都有明顯的改善，證實(shí)了該中藥方劑能減輕激素所致的骨質(zhì)疏松；吳劍靜［14］等研究表明在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的同時(shí)治療組分別給予仙靈骨葆膠囊口服與骨化三醇與鈣爾奇口服，2組藥物在防治糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松癥方面均有很好的臨床效果，但仙靈骨葆膠囊療效更為顯著且不良反應(yīng)??；趙旭等［15］已經(jīng)證實(shí)經(jīng)方左歸丸對(duì)糖皮質(zhì)激素性大鼠骨質(zhì)疏松生物力學(xué)有改善作用，能使實(shí)驗(yàn)大鼠骨礦含量、骨密度增加，其療效可能與方中藥物具有調(diào)整骨代謝，增強(qiáng)骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，增加骨形成作用有關(guān)，表明中藥左歸丸對(duì)骨質(zhì)疏松有治療作用；另外補(bǔ)腎中藥密骨片［16］、強(qiáng)骨寶［17］、納米鈣補(bǔ)腎中藥［18］等對(duì)糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥有良好的治療效果。

綜上所述，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎虛和脾虛是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生的根本原因。而激素是外源性“純陽(yáng)”之品，作用于人體后導(dǎo)致腎之陰陽(yáng)失衡，腎精虧虛，骨失濡養(yǎng)而骨質(zhì)疏松形成。我們認(rèn)為，中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，上述對(duì)本病機(jī)制的分析，有助于指導(dǎo)臨床中西醫(yī)結(jié)合防治骨質(zhì)疏松癥，以及在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論的支持下，開(kāi)發(fā)出更多有效的中藥制劑。

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（2011 -03 -03 收稿）

國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（NO.81001672）；上海市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（NO.09ZR1439000）；上海市衛(wèi)生局科教處科研項(xiàng)目（NO.2009179）；上海市教育委員會(huì)E-研究院建設(shè)計(jì)劃項(xiàng)目（NO.E03008）