難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診療思路探討

楊 倉(cāng) 良

（寧夏秦楊風(fēng)濕病醫(yī)院，寧夏銀川市金鳳區(qū)滿城南街20號(hào)，750011）

論 壇

難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診療思路探討

楊 倉(cāng) 良

（寧夏秦楊風(fēng)濕病醫(yī)院，寧夏銀川市金鳳區(qū)滿城南街20號(hào)，750011）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，部分患者較難治愈。本文中，作者以“毒邪致病證”為理論基礎(chǔ)，結(jié)合臨床實(shí)踐及體會(huì)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因病機(jī)進(jìn)行了探討，分析了其難治的原因，并提出了從毒論治難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診療思路。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎/中醫(yī)藥療法；從毒論治

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一個(gè)累及周圍關(guān)節(jié)為主的多系統(tǒng)性炎癥性的自身免疫病，其中部分RA患者經(jīng)非甾體抗炎藥和2種以上抗風(fēng)濕慢作用藥治療6個(gè)月以上或1種抗風(fēng)濕慢作用藥治療1年以上，病情仍處于活動(dòng)狀態(tài)，現(xiàn)將其稱之為“難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”（RRA）［1］。中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療RRA能明顯改善患者的癥狀，提高生活質(zhì)量，顯示了中西醫(yī)結(jié)合治療本病的優(yōu)勢(shì)和前景［2］。筆者曾以“毒邪致病論”為理論基礎(chǔ)，對(duì)RA的病因病機(jī)及治療做了探討［3］，本文則在此基礎(chǔ)上結(jié)合臨床實(shí)踐及體會(huì)對(duì)RRA的病因、病理、病機(jī)及難治的原因做一探討和分析，并提出了相應(yīng)的診療思路。

1 RA的病因病機(jī)

1.1 外感風(fēng)寒濕熱毒邪是RA發(fā)病的基本病因 中醫(yī)很早就認(rèn)為RA的發(fā)生與“毒邪”有關(guān)。如唐·孫思邈《千金方》說(shuō)“夫歷節(jié)風(fēng)著人……此是風(fēng)之毒害者也”，唐·王燾《外臺(tái)秘要》亦贊同此說(shuō)：“白虎病者，大都是風(fēng)寒暑濕之毒，因虛所致……。”歷節(jié)風(fēng)及白虎病的臨床表現(xiàn)均類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中RA，可見(jiàn)中醫(yī)早在幾千年前已將RA歸為“毒邪”致病的范疇，并認(rèn)為風(fēng)寒暑濕毒邪及虛是導(dǎo)致RA的基本病因。凡“毒邪”致病，其致病性的強(qiáng)弱主要取決于毒邪對(duì)生物體造成損害的能力，即毒力或毒性，毒力愈強(qiáng)，所導(dǎo)致的疾病愈重，治療愈難；毒力愈弱，則所導(dǎo)致的疾病愈輕，治療愈易。這也就是臨床所見(jiàn)，同為RA，有明顯難治性和非難治性之分的緣故。

臨床發(fā)現(xiàn)，RA罹患之前多有上呼吸道感染或其他感染的歷史，其纏綿難愈及反復(fù)發(fā)作，亦多與上呼吸道感染或其他感染有密切關(guān)系。有資料證實(shí)這些感染多由細(xì)菌、支原體、分枝桿菌及病毒等所致，其中EB病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、巨細(xì)胞病毒、微小病毒B19、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒等的感染可能是RA最主要的直接病因，一種或多種病毒作為觸發(fā)在宿主易感染基因的基礎(chǔ)上而起始發(fā)病［4-5］。

1.2 先天稟賦不足及虛毒內(nèi)生是RA發(fā)病之病理基礎(chǔ) 中醫(yī)認(rèn)為，所有疾病的發(fā)生，均是“正”與“邪”相爭(zhēng)的結(jié)果，都存在“正氣虛”與“邪氣盛”的病理機(jī)制，RA的發(fā)生亦不例外。如《靈樞·百病始生》提出：“風(fēng)雨寒熱不得虛，邪不能獨(dú)傷人?！薄吨T病源候論》曰：“此由血?dú)馓撊?，受風(fēng)寒濕毒氣，與血并行于膚腠，邪氣盛，正氣少，故血?dú)鉂?，澀則痹，虛則弱，故令痹弱也?！笨梢?jiàn)痹癥的發(fā)生均是在正虛的基礎(chǔ)上而發(fā)病。從現(xiàn)代研究來(lái)看，RA的發(fā)病與基因HLA-DR4有密切關(guān)系，HLA -DR4陽(yáng)性者，患RA的相對(duì)危險(xiǎn)性是陰性者的5～7倍。DR4被認(rèn)為是RA的另一個(gè)重要標(biāo)志性基因［3］。研究還發(fā)現(xiàn)抗原遞呈細(xì)胞MHCII類分子結(jié)構(gòu)異常與RA的易感性和炎性密切相關(guān)；這些易感基因?yàn)镽A發(fā)病的重要遺傳標(biāo)志，提示先天稟賦不足是RA發(fā)病的內(nèi)在病理基礎(chǔ)。

1.3 內(nèi)生痰、瘀毒邪是RA最基本的發(fā)病機(jī)制 中醫(yī)認(rèn)為，外來(lái)毒邪進(jìn)入人體后，如留戀日久未去，必對(duì)肌體造成進(jìn)一步傷害。如風(fēng)寒日久，內(nèi)合于肺，影響肺之氣化，使肺氣郁閉，肺津不布，凝而為痰；熱邪侵襲日久，煎熬津液，凝煉為痰；濕邪侵襲日久，殃及中焦，困遏脾陽(yáng)，影響水液運(yùn)化，水濕停蓄，聚而成痰，如林佩琴《類證治裁·痹證》曰：“痹者，必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)?！笨梢?jiàn)痰濁瘀血既是病因，又是病理產(chǎn)物，也是痹證的必然結(jié)果。

從RRA的實(shí)驗(yàn)室檢查所見(jiàn)，常有不同程度的血液異常改變，此即中醫(yī)所謂內(nèi)生之毒。如血沉增快，大于65mm/h，并有各種自身抗原及自身抗體的產(chǎn)生，這些抗原及抗體，均應(yīng)屬于內(nèi)生毒邪。外來(lái)毒邪（抗原）通過(guò)內(nèi)生毒邪（抗體）在先天稟賦（遺傳）不足基礎(chǔ)上引起自身免疫應(yīng)答反應(yīng)造成本病的發(fā)生。

2 RA難治原因的分析

2.1 慢病毒感染是RA難治的首要原因 感染因素是導(dǎo)致RA發(fā)病的直接原因已逐漸被醫(yī)學(xué)界所認(rèn)同，其中EB病毒感染可能是RA發(fā)病的主要病原體，已有較多證據(jù)支持。筆者統(tǒng)計(jì)我院136例住院RRA患者，其中86例（86/136，占63.24%）發(fā)病前有上呼吸道感染或其他感染的歷史；110例（110/136，占80.73%）發(fā)病期間有病毒性發(fā)熱特征（即逐漸發(fā)熱、逐漸退熱）；國(guó)外亦有人認(rèn)為慢病毒感染可能是RA難治的原因之一［6］。既屬病毒感染，病毒本身所具有的細(xì)胞內(nèi)寄生和變異性的特征，必然影響對(duì)其的有效治療，加之目前尚無(wú)對(duì)病毒有特效的藥物，而且RA的病毒感染多為多種而非單種，這些因素均會(huì)影響對(duì)其的治療，造成難治。

2.2 使用糖皮質(zhì)激素誤治是RA難治的又一重要原因 既然感染因素可能是RA發(fā)病的直接因素，那么，抗感染理應(yīng)成為本病病因性治療的首要措施，可遺憾的是，目前人們并未將抗感染作為常規(guī)措施，相反有些醫(yī)生或患者為了取得暫時(shí)性效果，大劑量或長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素類藥物。而糖皮質(zhì)激素能明顯影響機(jī)體對(duì)病毒的抵抗力，故使用后會(huì)適得其反。同時(shí)，由于糖皮質(zhì)激素與免疫細(xì)胞結(jié)合后，對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)起抑制作用，可使免疫細(xì)胞凋亡，胸腺、淋巴結(jié)萎縮，免疫活性細(xì)胞功能幾乎全部處于被抑制狀態(tài)，這種結(jié)果對(duì)細(xì)菌或病毒的繁殖和擴(kuò)散有利，而對(duì)病情不利；同時(shí)細(xì)菌或病毒還會(huì)產(chǎn)生耐藥性，因而使病情更加纏綿難愈。筆者統(tǒng)計(jì)我院自2006年以來(lái)RA住院患者，其中符合難治性RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者有136例，經(jīng)對(duì)病史詢問(wèn)，有110例患者肯定使用過(guò)激素，10例患者可能使用過(guò)激素，16例患者尚不能確定是否使用過(guò)激素。其中部分患者病初血沉并不高，但使用糖皮質(zhì)激素后血沉逐漸增高，且達(dá)到100mm/h以上。而血沉是判斷RA活動(dòng)及病情輕重的重要參考指標(biāo)，說(shuō)明使用糖皮質(zhì)激素后的確可使病情加重，使非難治性RA轉(zhuǎn)變成難治性RA。

2.3 存在難治性基因或耐藥基因 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，等位基因兩條均為DRB*D4基因的患者100%出現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，而等位基因中僅有一條DRB*D4表達(dá)的患者59%出現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，兩者對(duì)重要器官或系統(tǒng)的累及率分別為65%和11%。這說(shuō)明基因也決定著病情的輕重和預(yù)后。Gran zeben等也觀察到GR4陽(yáng)性患者，類風(fēng)濕因子陽(yáng)性率高，關(guān)節(jié)破壞發(fā)生早，關(guān)節(jié)外表現(xiàn)多，預(yù)后差，而這些均為危險(xiǎn)因素或稱影響預(yù)后因素［4］。此外，部分患者亦存在耐藥基因，慢作用藥DMARD的療效與RA的不同亞型、個(gè)體差異明顯相關(guān)，如有人研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)患者M(jìn)TX藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)個(gè)體差異較大，實(shí)行個(gè)體化給藥方案可提高療效，并能有效降低劑量依賴的藥物不良反應(yīng)［7］。說(shuō)明患者的耐藥基因因素也是RA難治原因之一。

3 從毒論治RRA的診療思路

3.1 中西醫(yī)結(jié)合，去“毒”為要 RRA既屬難治范疇，且多為失治、誤治而來(lái)，若單用某藥、某法進(jìn)行治療，往往療效不佳，甚至?xí)e(cuò)失良機(jī)，加重或加速患者的致殘及病情加重，故RRA的治療，應(yīng)遵循“中西醫(yī)結(jié)合，諸療法并用”的治療原則。雖然中西醫(yī)屬于兩個(gè)不同的認(rèn)知體系，但各有優(yōu)缺點(diǎn)，故應(yīng)互補(bǔ)長(zhǎng)短；以其病因而論，無(wú)論是中醫(yī)之“毒邪”致病學(xué)說(shuō)，還是西醫(yī)之“感染”學(xué)說(shuō)，其結(jié)合點(diǎn)應(yīng)是一致的，即“毒”字。病原微生物以其“毒素”致病，毒邪以其“毒力”致病，故治療以“祛毒”為要?jiǎng)?wù)。一般而言，西藥抗菌、殺菌力強(qiáng)，見(jiàn)效快；而中藥抗病毒作用強(qiáng)，療效持久，因此在病因治療上，主要強(qiáng)調(diào)中西醫(yī)的抗菌、抗病毒藥聯(lián)合使用，以加強(qiáng)其協(xié)同作用。經(jīng)過(guò)一階段聯(lián)合使用后，若血沉仍持續(xù)不降，病情不緩解，則適當(dāng)使用甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、柳氮磺吡啶等；同時(shí)要發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的作用，配以調(diào)節(jié)、解毒、遏制、攻毒的藥物，使毒邪得到抑制或殺滅或排出體外，使邪去病安。

3.2 狠抓早期，以防毒“變” 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的骨破壞多發(fā)生在RA發(fā)病后的1～2年，而RRA的病程按認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在半年以上，此期的病理改變多為關(guān)節(jié)滑膜、血管的改變，故一旦確診為RRA，就應(yīng)爭(zhēng)取時(shí)間，減少或延緩骨破壞，應(yīng)毫不猶豫的進(jìn)行聯(lián)合用藥。筆者提倡“下臺(tái)階”方案，即在一開(kāi)始就應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合的聯(lián)合方案。1）首先應(yīng)選擇1種抗菌素（如青霉素、頭孢類），1種抗病毒藥（如利巴韋林、阿昔洛韋等）及1種中成藥制劑（如清開(kāi)靈、穿琥寧、板藍(lán)根注射液等）靜脈滴注或肌肉注射；2）在辨證論治原則指導(dǎo)下，選用解除、祛除毒邪為主的中藥方劑或中成藥，以抑制毒邪對(duì)機(jī)體的損害；3）根據(jù)個(gè)體化原則，在保證用藥安全的前提下，適當(dāng)使用甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、柳氮磺吡啶等抗風(fēng)濕藥。一般經(jīng)上述方法治療1～2個(gè)月，多能將病情控制。病情控制的主要觀察指標(biāo)應(yīng)以化驗(yàn)“血沉”為準(zhǔn)，即血沉降至正常，所有的抗菌素、抗病毒及慢作用抗風(fēng)濕藥即可停止使用，單用中藥或中成藥進(jìn)行維持，待病情穩(wěn)定，癥狀及體征消失半年以上未反復(fù)者即可停止藥物的使用。

3.3 重視中期，遏毒為“先” 以臨床研究所見(jiàn)，一般RRA在1～2年或以上即進(jìn)入中期，此時(shí)病理改變，以關(guān)節(jié)軟骨的破壞及關(guān)節(jié)軟骨侵蝕為主。此期應(yīng)屬中醫(yī)痰毒證及瘀毒證，或痰瘀互結(jié)階段；所以，此期的治療亦十分關(guān)鍵，若治療得當(dāng)，病勢(shì)即可得到逆轉(zhuǎn)，骨質(zhì)破壞得到遏制，對(duì)預(yù)后有利。在治療上除遵循上述對(duì)早期RRA治療原則外，使用慢作用抗風(fēng)濕藥應(yīng)增加到2種或3種，且療程應(yīng)更長(zhǎng)一些，一般應(yīng)治療2～3個(gè)月，待血沉降至正常后，可以按先撤抗菌、抗病毒藥，再撤慢作用抗風(fēng)濕藥的順序，逐步減少藥物的品種及用量，僅堅(jiān)持用中成藥繼續(xù)維持療程，鞏固療效即可。

3.4 補(bǔ)救晚期，攻擊“頑”毒 若病程達(dá)3年以上，骨破壞又很明顯，關(guān)節(jié)已融合或脫位，此即進(jìn)入RRA的晚期，屬中醫(yī)毒邪與痰、瘀及臟腑的諸虛相合階段，且以虛虛實(shí)實(shí)為基本病機(jī)。此期患者所感受的毒邪多為頑固耐藥之邪，故治療當(dāng)以殺菌、抗毒、攻毒、調(diào)理為主，在保持抗菌、抗病毒方案不變的前提下，注重中醫(yī)的辨證論治，以毒攻毒為主，可選用蟲(chóng)類藥、蛇類藥及其他動(dòng)物藥進(jìn)行補(bǔ)虛攻毒，同時(shí)，由于此期多局限于大小關(guān)節(jié)，應(yīng)側(cè)重局部的理療、外治和針灸等。由于此期多合并虛及其他并發(fā)癥，所以慢作用抗風(fēng)濕藥則應(yīng)只選一種。同時(shí)還應(yīng)適當(dāng)配以有修復(fù)骨質(zhì)破壞的藥物如露蜂房、烏賊骨等，輔西藥“云克”以對(duì)損傷的骨質(zhì)進(jìn)行修復(fù)；同時(shí)還可適當(dāng)配用胸腺肽、轉(zhuǎn)移因子等生物制劑。值得強(qiáng)調(diào)是，處于晚期的RRA患者的病情多更加復(fù)雜，合并癥多，體質(zhì)差，胃腸功能不好，故不能急于求成，應(yīng)治療3～5年或以上為宜。

［1］林星，蔡建華，陳平，等.難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療.現(xiàn)代診斷與治療，2002，13（5）：284.

［2］楊倉(cāng)良.難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)結(jié)合研究概況.江西中醫(yī)藥，2008，（5）：78-80.

［3］楊倉(cāng)良.從“毒邪”論治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎.中醫(yī)雜志，2007，（12）：1141-1142.

［4］孟濟(jì)明，鄒和建.2005結(jié)締組織新進(jìn)展［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：309-311.

［5］左曉霞，陶立堅(jiān)，高潔生.凱利風(fēng)濕病學(xué)，下卷［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：856-857.

［6］LorijA.Infectionandrheumatoidarthritis.Guiltbyassociation.JRheumm，2000，27（3）：564-565.

［7］冉國(guó)俠，李紅健，李江偉，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者M(jìn)TX的群體藥代動(dòng)力學(xué).中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2001，17（2）：125-128.

（2009 -04 -01 收稿）

On Diagnosis and Treatment of Refractory Rheumatoid Arthritis

Yang Cangliang
（Ningxia Qinyang Rheumatoid Hospital，Add.：No.20，Mancheng South Street，Jinfeng District，Yinchuan，Ningxia Province；Post code：750011）

Rheumatoid arthritis is a type ofautoimmune diseases，and difficult to recover for some patients.In presentarticle，based on‘pathogen causing disease/syndrome’theory，the author discusses his clinicalexperience on pathogenesis of rheumatoid arthritis，analyzes reason for being refractory，and proposed a pathogen oriented way of diagnosis and treatment for rheumatoid arthritis.

Rheumatoid arthritis/Chinesemedical treatment；Pathogen oriented treatment

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