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    中獸藥注冊的技術(shù)要求及常見問題分析

    2011-04-13 05:15:02鞏忠福
    獸醫(yī)導刊 2011年7期
    關(guān)鍵詞:獸藥資料工藝

    鞏忠福

    (中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所,北京海淀 100081)

    一、中獸藥注冊現(xiàn)狀

    1.申報情況。自2004年11月新《獸藥條例》實施以來,共接收新獸藥注冊申報材料1 000余件,其中中獸藥注冊事項200多件,占20%以上。受理率50%以上,且呈現(xiàn)上升趨勢。

    自2004年11月新《獸藥條例》實施以來,共批準中獸藥品種31個。二類2個,三類,四類2個。

    劑型涉及粉散劑、顆粒劑、口服液、子宮灌注劑、可溶性粉、注射劑。散劑7個,散劑以外品種占77.4%。

    獲批企業(yè)或單位27家。涉及畜禽用藥、水產(chǎn)用藥、蠶藥等。

    平均時長17.6個月,包括審批時間。最短是7個月。最長40個月。

    2.評審情況。2004年11月1日,新《條例》發(fā)布實施。與新《獸藥條例》配套的44號令、55號令、442號公告等與評審相關(guān)措施相繼出臺并實施。

    目前,地方標準清理工作也基本結(jié)束,實現(xiàn)了統(tǒng)一標準。

    新獸藥評審的機制不斷改革深化,基本方向是公平、公正、公開。指導原則體系的完善將是長期任務(wù)。仿制藥的管理舉措即將出臺。以442號公告修訂為主,對評審法規(guī)將進一步完善。

    中獸藥評審體系初步形成。但相對來講,歷史短、經(jīng)驗不足,尚有大量工作要做。急需建立覆蓋面更廣的技術(shù)指導原則。鑒于中獸藥自身的特殊性,中獸藥評審工作的推進還得依賴業(yè)內(nèi)的廣大專家、教授。

    二、評審的技術(shù)要求

    ●總體要求:除了要符合442號公告的要求,根據(jù)不同的注冊分類,提供31項資料以外,還要符合相關(guān)法規(guī)的要求,以安全、有效、質(zhì)量可控為綱,重在領(lǐng)會精神實質(zhì)。

    ●應(yīng)視申報過程為舉證求證過程。

    注冊申報:為了證實所申報產(chǎn)品的安全、有效與質(zhì)量可控,有針對性地提供科學、翔實、可靠的證據(jù)。

    評審評價:依據(jù)申報者提供的試驗數(shù)據(jù)以及標準復(fù)核、樣品檢驗的結(jié)果,從安全、有效、質(zhì)量可控三個方面做出綜合評價的過程。

    從實質(zhì)上講,新獸藥申報就是緊緊圍繞安全性、有效性和質(zhì)量可控三個命題舉證、求證的過程。通過提供可信的數(shù)據(jù)、來證明所申報的項目是可行、可靠的。

    ●舉證求證要點:試驗材料背景交代清楚;試驗設(shè)計及方法切實可行;試驗保障措施周到有力;研究思路清晰,參數(shù)選擇有據(jù);試驗數(shù)據(jù)詳實,可推可導可追溯;力求證據(jù)鏈條化,避免孤證。

    把握實質(zhì):主要是滿足法規(guī)需要和舉證需要。其中法規(guī)需要主要包括申請人的資質(zhì)和樣品生產(chǎn)企業(yè)的資質(zhì)。

    ●正確分類,按類別提供資料,把握每一資料項目的實質(zhì)和要點。按照資料項目順序逐項提交資料,共4大部分31項,整個資料是一個有機的整體,應(yīng)避免條塊化。

    (一)綜述資料(1~16項) 綜述資料是對注冊資料的總體介紹,從該部分能夠獲得關(guān)于注冊產(chǎn)品的全面的基本的輪廓信息。

    1.獸藥名稱。指通用名稱。

    2.證明性文件。申請人法人資格文件;生產(chǎn)機構(gòu)合法性文件;提供樣品制備車間的GMP證書;對不侵犯他人知識產(chǎn)權(quán)做出的承諾。

    3.立題的目的與依據(jù)。處方來源、選題依據(jù)、開發(fā)前景分析。

    4.對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。該部分內(nèi)容是核心。應(yīng)對新產(chǎn)品的安全性、有效性與質(zhì)量可控性做出綜合評價。

    5.獸藥說明書樣稿及其起草說明。

    6.包裝、標簽設(shè)計樣稿。

    (二)藥學研究資料(7~18) 總的來說,包括工藝研究和質(zhì)量控制兩個方面。工藝研究包括劑型選擇、工藝篩選、小試到中試。工藝篩選不可撇開藥效,考察的指標應(yīng)是與藥效緊密相關(guān)的成分。工藝放大的數(shù)據(jù)主要包括:使用的原、輔料情況,操作步驟及參數(shù),關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制指標及范圍,設(shè)備的種類和型號,制備規(guī)模,樣品檢驗報告。如果申報一、二類獸藥,還要有原料藥學研究的數(shù)據(jù)資料。

    7.藥學研究資料綜述。對藥學研究部分的試驗結(jié)果、結(jié)論進行概述。

    8.藥材來源及鑒定依據(jù)。要求藥材符合國家標準,必要時設(shè)內(nèi)控標準;因為對于一個新產(chǎn)品的研發(fā),影響效果的因素是多方面的,所以必要時要附上對藥材來源的鑒別報告、分批次的檢驗報告。

    9.藥材生長環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培、產(chǎn)地加工、和炮制等。涉及新藥材、新原料時提供。

    10.藥材性狀、組織特征、鑒別等質(zhì)控研究。涉及新藥材、新原料時提供。

    11.藥材標本。涉及新藥材、新原料時提供。

    12.生產(chǎn)工藝研究(核心內(nèi)容之一)。主要是指實驗室小試工藝研究,包括工藝選擇的依據(jù)和過程、工藝篩選指標參數(shù)的選擇、劑型選擇、輔料的選擇、制劑工藝等。強調(diào)的是,工藝研究應(yīng)避免盲目性,不可撇開藥效,考察的指標應(yīng)是與藥效緊密相關(guān)的成分,同時兼顧制劑的穩(wěn)定性。溶劑、提取方法、溫度、醇沉濃度、干燥方法、輔料、pH值、滅菌方法等是重點關(guān)注的方面。

    13.確證化學結(jié)構(gòu)或組分。僅申報一類獸藥時需要提供。

    14.質(zhì)量研究(核心內(nèi)容之一)。原料、處方、工藝三固定是質(zhì)量研究的前提。概括地講,是研究確定質(zhì)量控制點及其相關(guān)方法、限度。質(zhì)量控制點,是指可能影響產(chǎn)品真?zhèn)?、?yōu)劣、穩(wěn)定性以及安全性、有效性的,可以用客觀指標進行規(guī)范的環(huán)節(jié)。一般來講,處方中各藥味均需進行質(zhì)控研究,堅持主要藥味重點控制的原則。

    15.質(zhì)量標準及其起草說明(核心內(nèi)容之一)。按照制劑通則的要求,依據(jù)質(zhì)控研究的結(jié)果起草質(zhì)量標準。質(zhì)控項目的設(shè)置應(yīng)有可靠的依據(jù),一般以有意義、有方法、結(jié)果判定客觀為原則。使用權(quán)威的有效期內(nèi)的標準物質(zhì),如對照品、對照提取物、對照藥材。研究方法的可靠性應(yīng)經(jīng)過科學考察和驗證。起草說明是質(zhì)量標準制定的詳盡的技術(shù)資料,對各項均應(yīng)做逐項說明,尤其是對檢定該藥真?zhèn)蝺?yōu)劣的項目應(yīng)做重點詳細說明。

    16.樣品及檢驗報告書(核心內(nèi)容之一)。包括中試研究、中試樣品的試制和檢驗報告;中試是介于生產(chǎn)和實驗室規(guī)模之間的工藝研究實踐,不是簡單放大。要求生產(chǎn)線、設(shè)備在性能上與生產(chǎn)設(shè)備相一致。通過中試研究,目的在于研究工藝的可行性與關(guān)鍵工藝參數(shù)設(shè)置的合理性,期待發(fā)現(xiàn)規(guī)模放大后可能會產(chǎn)生的問題,并研究解決。申報時應(yīng)提供不少于3批中試樣品試制的研究報告,并對工藝進行評述。

    17.穩(wěn)定性研究(核心內(nèi)容之一)。中藥的不穩(wěn)定因素可能來自生物、物理、化學等方面,相對西藥更復(fù)雜。容易受到細菌、霉菌的影響。例如黃芩中含有黃芩酶,可使黃芩苷及漢黃芩苷酶解,從而影響藥效。物理變化包括吸潮、粘結(jié)、混懸劑凝聚、液體顏色、澄明度、沉淀等?;瘜W變化主要指標示性成分的含量的變化。包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。探討貯存條件的要求,制定有效期。一般要求有實測數(shù)據(jù)和圖譜。溫濕度條件:25±2℃,RH60%±10%,ICH采用條件。

    18.直接接觸獸藥的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。包裝材料和容器是藥品的組成部分,特別是內(nèi)包材。應(yīng)符合標準。有助于穩(wěn)定。不應(yīng)與藥品發(fā)生反應(yīng)。應(yīng)與制劑工藝相適應(yīng)。

    (三)藥理毒理研究資料(19~27)

    19.藥理毒理研究資料綜述。指自己試驗所獲資料。

    20.主要藥效學試驗資料及文獻資料。明確藥物主要藥理作用,作用的強弱,有無實用價值及開發(fā)前景。主要藥效學研究結(jié)論是【功能】的依據(jù)。試驗方法,應(yīng)注意整體和離體相結(jié)合,且以整體試驗為主,效應(yīng)指標的選擇應(yīng)注重特異性、敏感性、重現(xiàn)性、客觀性以及多指標的綜合應(yīng)用。試驗用樣品,可以是實驗室小試產(chǎn)品,但工藝、含量應(yīng)與中試產(chǎn)品基本一致。一般在實驗動物上考察。

    21.安全藥理研究的試驗資料及文獻資料。在非臨床研究階段,探討并確定所研發(fā)產(chǎn)品潛在的不期望的藥效活性。指導安全用藥,預(yù)測毒副作用。參見《獸用中藥、天然藥物安全藥理學研究技術(shù)指導原則》??捎眯≡嚇悠房疾?。一般在實驗動物上考察。

    22.急性毒性試驗資料及文獻資料。給藥途徑盡可能與臨床用藥相一致。

    23.長期毒性試驗資料及文獻資料。給藥途徑盡可能與臨床用藥相一致。試驗周期根據(jù)臨床用藥時間決定,臨床用藥期1~3 d的給藥14 d,臨床用藥期7 d時給藥28 d,臨床用藥期30 d時給藥90 d,長期用藥的給藥6個月。按梯度設(shè)置劑量組,最大劑量應(yīng)有部分動物出現(xiàn)毒性或死亡。給藥期較長的,可以將藥物按劑量換算,混于飼料中,自由采食。

    24.致突變試驗資料及文獻資料。

    25.生殖毒性試驗資料及文獻資料。

    26.致癌試驗資料及文獻資料。一、二類或處方中涉及無國家獸藥標準藥味的。應(yīng)由制定單位出具報告。

    27.過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、黏膜、肌肉等)刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻資料。根據(jù)特殊產(chǎn)品需要提供。

    (四)臨床研究資料(28~31)

    28.臨床研究資料綜述。對自己試驗所獲資料的綜述,對靶動物安全及臨床療效進行評述。

    29.臨床研究計劃與研究方案。需在申報者所在地的省級獸醫(yī)行政管理部門履行審批手續(xù),異地試驗的還應(yīng)在試驗地的省級獸醫(yī)行政管理部門備案。涉及一類病原微生物的試驗應(yīng)在具有生物安全保障的單位進行,需事先報農(nóng)業(yè)部審批。超過審時限,或補充臨床試驗的,應(yīng)重新審批。

    30.臨床研究及試驗報告。包括靶動物安全性試驗、實驗臨床試驗和擴大臨床試驗。參見《獸用中藥、天然藥物臨床研究技術(shù)指導原則》、《獸用中藥、天然藥物臨床試驗報告撰寫原則》。

    31.靶動物藥代動力學和殘留試驗資料及文獻資料。僅一類1涉及。

    ●實驗臨床試驗的要求

    1.在實驗控制條件下進行試驗,盡可能排除用藥以外因素對試驗結(jié)果的影響,做到精確。

    2.病例選擇或造模、動物背景(來源、免疫和發(fā)病以及飼養(yǎng)的情況等)要清楚。

    3.要有準確、客觀、可操作的診斷標準。

    4.試驗品德隨機性。

    5.要恰當?shù)卦O(shè)立對照。

    6.實驗過程清楚,結(jié)果詳實,如劑量選擇依據(jù)、發(fā)病情況、給藥時間、觀察時間、對數(shù)據(jù)缺失的說明等。

    7.給藥確實、劑量準確一致。

    8.療效判定標準要客觀。

    9.數(shù)據(jù)要準確。

    10.對結(jié)果進行評價,最終要落實到主治病證上。

    ●擴大臨床試驗的注意事項

    1.在田間條件下進行試驗,驗證療效。

    2.不可能對試驗條件進行精細控制,試驗相對粗放。

    3.給藥與推薦用法一致。

    4.診斷標準。

    5.療效判定標準。

    三、中獸藥臨床試驗中存在哪些問題

    1.與管理法規(guī)相抵觸。例如中華人民共和國動物防疫法規(guī)定國家對動物疫病實行預(yù)防為主的方針,對于一些一類動物疫病采取撲殺措施等,在設(shè)計實驗時就不應(yīng)該將這類疾病作為實驗項目。

    2.試驗設(shè)計不合理。對于一些病原,應(yīng)該有相應(yīng)的安保措施,防止其擴散。要盡量使用標準菌株,這樣得出的結(jié)果才更準確。

    3.試驗數(shù)據(jù)不夠翔實。

    4.報告撰寫不得要領(lǐng)。

    (本文根據(jù)華北會議整理,未經(jīng)本人審閱)

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