WHO發(fā)布的生物相似物指導(dǎo)原則中安全性與有效性的探討

北京市藥品審評(píng)中心（100053）馮欣 劉鶴 田曉娟 佟利家

生物相似物（SBP）的安全性和有效性，應(yīng)根據(jù)其理化和生物學(xué)研究的結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)。開發(fā)一種SBP要參考現(xiàn)有的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，如“生物技術(shù)衍生物臨床前安全性評(píng)價(jià)注意事項(xiàng)（ICH S6）”[1]。確定SBP的安全性和有效性，其研究因素的可變性很大，需要進(jìn)行個(gè)案分析。

1 藥效學(xué)研究

藥效學(xué)（PD）包括體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)。其中，體外試驗(yàn)通過(guò)受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞檢測(cè)來(lái)比較SBP和RBP的生物學(xué)/藥效學(xué)活性的相似性，方法及數(shù)據(jù)可以參考生物學(xué)鑒定研究。動(dòng)物的體內(nèi)試驗(yàn)是為了最大程度地獲得信息，是必須進(jìn)行的。這些研究應(yīng)在有可比性的已知相關(guān)物種上完成，并且能反應(yīng)工藝的影響。如果體外試驗(yàn)的數(shù)據(jù)是可靠的，即是RBP已經(jīng)證明其結(jié)果能有效地反映臨床藥效學(xué)活性，體內(nèi)的生物學(xué)/藥效學(xué)活性試驗(yàn)可以不進(jìn)行。

2 毒理學(xué)研究

動(dòng)物體內(nèi)的毒理試驗(yàn)至少要在相關(guān)物種上進(jìn)行一次重復(fù)劑量毒性研究，包括毒物代謝動(dòng)力學(xué)檢測(cè)結(jié)果。檢測(cè)結(jié)果應(yīng)包括產(chǎn)品的抗體滴度、異體蛋白和內(nèi)源蛋白的交叉反應(yīng)、產(chǎn)品的中和能力。研究的持續(xù)時(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng)，以檢測(cè)出SBP和RBP的毒理和抗體反應(yīng)的潛在差異。重復(fù)劑量毒性研究的比較作為可比性研究的一部分，也可以檢測(cè)出藥品的潛在毒性，以及相關(guān)雜質(zhì)的潛在毒性。局部刺激試驗(yàn)的評(píng)價(jià)也是重復(fù)劑量毒性研究的一部分。作為可比性研究，如果RBP的研究已知，常規(guī)的毒理學(xué)研究如安全藥理、生殖毒性、遺傳毒性和致癌性研究可以不進(jìn)行。

3 藥代動(dòng)力學(xué)研究

藥代動(dòng)力學(xué)（PK）性質(zhì)是每個(gè)藥物基本特性中必不可少的部分，一般都需要進(jìn)行研究。進(jìn)行PK研究，一般要用申請(qǐng)的給藥途徑，使用劑量也要在RBP所推薦的治療劑量范圍內(nèi)。通常在同質(zhì)群體中，使用單劑量交叉PK研究，并且使用的劑量對(duì)檢測(cè)差異的敏感性最大，這樣得到的結(jié)果是最佳的。為了減少與產(chǎn)品之間差異無(wú)關(guān)的變異，PK研究在健康志愿者身上進(jìn)行，前提是要通過(guò)倫理學(xué)討論和科學(xué)的論證。如果已知受試藥物具有副反應(yīng)，且藥理學(xué)反應(yīng)或風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為對(duì)于健康志愿者來(lái)說(shuō)是不可接受的，則必需在患者群體中進(jìn)行。

一般單劑量PK研究就可以滿足需求。然而，在劑量或時(shí)間依賴的PK研究中，穩(wěn)態(tài)時(shí)達(dá)到的濃度比單劑量預(yù)期結(jié)果明顯增高，SBP和RBP在穩(wěn)態(tài)時(shí)吸收范圍的潛在差異也可能比單劑量給藥的大。在這種情況下申請(qǐng)人應(yīng)進(jìn)行額外的多劑量比較研究。在穩(wěn)態(tài)PK研究中，給藥方案應(yīng)首選RBP推薦的最高習(xí)慣劑量。

交叉設(shè)計(jì)可以減少個(gè)體間差異、減少樣本量，但處理階段必須通過(guò)足夠的洗脫期進(jìn)行分離，以免后遺作用。交叉設(shè)計(jì)對(duì)于半衰期較長(zhǎng)的生物藥物或可能產(chǎn)生抗體的蛋白類來(lái)說(shuō)不太適用。在平行設(shè)計(jì)中需要注意可能對(duì)藥物成分本身PK產(chǎn)生影響的

因素。SBP和RBP的PK比較不僅僅包括吸收/生物利用度，還應(yīng)包括消除特性。其他的PK研究是不需要的。還應(yīng)優(yōu)化分析方法使其具有良好的特異性、靈敏性、精確度和精密度的定量范圍。

在臨床試驗(yàn)前應(yīng)確定SBP和RBP藥效學(xué)的相似性，尤其是在PK已經(jīng)發(fā)現(xiàn)差別，而這些差別與臨床相關(guān)性不明確時(shí)。在很多情況下，PD參數(shù)是在綜合PK/PD研究的基礎(chǔ)上確定的。

4 臨床研究

臨床可比性研究是一個(gè)逐步的過(guò)程，須先進(jìn)行藥代學(xué)和藥效學(xué)研究，再進(jìn)行關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)。如果在任何步驟，檢測(cè)到SBP與RBP之間存在相關(guān)差異，需要探究原因并驗(yàn)證。如果不能說(shuō)明原因，該產(chǎn)品則可能不具備作為SBP的資格，需要考慮進(jìn)行完整的（獨(dú)立的）許可申請(qǐng)。

5 SBP與RBP的有效性和安全性的比較

藥代學(xué)和藥效學(xué)（PK/PD）試驗(yàn)可以證明SBP與RBP具有相似作用。受試人群和用藥劑量應(yīng)該是一個(gè)已知的具有代表性的試驗(yàn)系統(tǒng)，使用這個(gè)系統(tǒng)可以敏感觀測(cè)到SBP與RBP之間潛在的不同。例如，胰島素的試驗(yàn)人群應(yīng)是無(wú)肥胖的健康受試者或患有Ⅰ型糖尿病的病人，而不是患有Ⅱ糖尿病的胰島素抵抗性的肥胖病人。否則，就有必要觀察一定的相關(guān)劑量范圍，確定試驗(yàn)系統(tǒng)是否有足夠的判別能力[2]。

SBP與RBP是否具有相似的療效，還需要充分有力的、隨機(jī)的及可控制的臨床試驗(yàn)證明。這些試驗(yàn)需參照ICH的相關(guān)指導(dǎo)原則[2][3]。PK/PD研究是RBP臨床試驗(yàn)中劑量學(xué)的基礎(chǔ)，所以SBP不需要?jiǎng)┝堪l(fā)現(xiàn)研究。臨床試驗(yàn)最好采用雙盲或者最小觀察員單盲。如果沒(méi)有采用盲法設(shè)計(jì)，就需要判斷保證試驗(yàn)結(jié)果中無(wú)明顯偏倚。SBP與RBP之間的潛在差別更需要通過(guò)靈敏的、經(jīng)確認(rèn)的臨床模型來(lái)觀察。

對(duì)于SBP與RBP的有效性和安全性的比較，一般采用等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)或非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。原則上，等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)比非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)更好，等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)是為了保證SBP與RBP之間在臨床上的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

等效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)都是可以接受的，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的選擇主要依賴于所討論的產(chǎn)品、產(chǎn)品的用途、針對(duì)的疾病及目標(biāo)人群。在等效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)、分析和闡明過(guò)程中涉及統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)比較多，而且通常很精妙，特別是對(duì)于等效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)中的可信區(qū)間的應(yīng)用的理解最為根本。

安全性數(shù)據(jù)需要足夠數(shù)量的病例數(shù)和足夠持續(xù)時(shí)間的藥效學(xué)來(lái)獲得。與RBP相比，應(yīng)該包括種類、頻數(shù)和嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件。安全性數(shù)據(jù)更容易比較，但比較對(duì)照組外的受試組時(shí)，通常會(huì)遇到受試者的數(shù)量，隨之而來(lái)的治療、觀察時(shí)間和報(bào)告時(shí)間的差異。由臨床試驗(yàn)得到的安全性數(shù)據(jù)往往是頻發(fā)的、短期的不良反應(yīng)/事件，進(jìn)一步監(jiān)測(cè)安全性需在上市后。

6 免疫原性比較

即使SBP和RBP的有效性和安全性非常接近，免疫原性也可能不同。針對(duì)生物治療的反應(yīng)受諸多因素的影響，像產(chǎn)品本身的性質(zhì)、與工藝有關(guān)的雜質(zhì)、產(chǎn)品的輔料、產(chǎn)品的穩(wěn)定性、給藥途徑、給藥方案以及病人、疾病和治療有關(guān)的因素[4]。免疫原性的不良反應(yīng)表現(xiàn)各異，從輕微的臨床反應(yīng)到嚴(yán)重的反應(yīng)甚至危及生命。盡管中和抗體直接改變了產(chǎn)品的藥效，結(jié)合的抗體往往影響藥代動(dòng)力學(xué)，從而也影響藥效。由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)通常無(wú)法預(yù)測(cè)人的免疫反應(yīng)，因此需要一直監(jiān)測(cè)免疫原性。需要比較SBP和RBP產(chǎn)生的次數(shù)和類型以及可能引起的免疫臨床反應(yīng)。應(yīng)設(shè)立對(duì)照組，因?yàn)檠芯咳巳骸⒂^察時(shí)間、采樣時(shí)間點(diǎn)、檢測(cè)員以及結(jié)果干預(yù)的差異都會(huì)帶來(lái)一定的誤差。

一般來(lái)說(shuō)，療效比較試驗(yàn)得到的免疫原性試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，與RBP比較，SBP所監(jiān)測(cè)出的免疫原性反應(yīng)頻數(shù)明顯增加。使用RBP及類似物質(zhì)后，產(chǎn)生了一般臨床反應(yīng)或嚴(yán)重的抗體反應(yīng)，在批準(zhǔn)前無(wú)法得到足夠的數(shù)據(jù)，此時(shí)SBP需要一個(gè)具體的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃來(lái)評(píng)估上市后的風(fēng)險(xiǎn)。如果申請(qǐng)人打算將RBP的有效性和安全性推廣到其他經(jīng)批準(zhǔn)的RBP適應(yīng)癥，這是尤其需要注意調(diào)查免疫反應(yīng)及免疫相關(guān)不良反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)人群的免疫性反應(yīng)。

申請(qǐng)人需要闡明抗體測(cè)試實(shí)驗(yàn)，包括抗體的選擇、評(píng)估和確定的檢測(cè)指標(biāo)，適當(dāng)?shù)牟蓸訒r(shí)間點(diǎn)包括：基線的確定、樣本量、樣本的儲(chǔ)存方法及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法的選擇。與RBP相比，如果使用SBP具有較高的抗體發(fā)生率，需要調(diào)查差異產(chǎn)生的原因。特別要注意的是免疫反應(yīng)可能會(huì)嚴(yán)重影響內(nèi)源性蛋白及其獨(dú)特的生物學(xué)功能。由產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)決定免疫原性試驗(yàn)所需要的觀察期，觀察期的長(zhǎng)短取決于治療的療程以及抗體反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間。當(dāng)采用緩慢給藥方式時(shí)，通常需要批準(zhǔn)前一年實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估抗體反應(yīng)和其他可能的臨床反應(yīng)。由于批準(zhǔn)前的免疫原性數(shù)據(jù)往往是有限的，因此上市后就需要對(duì)產(chǎn)品的免疫原性做進(jìn)一步的評(píng)估，尤其在那些上市前不易被發(fā)現(xiàn)的與抗體有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

如果對(duì)某特定臨床適應(yīng)癥，SBP和RBP具有相同的療效和安全性，在滿足如下條件的情況下，就可以將RBP的這些數(shù)據(jù)外推其他臨床適應(yīng)癥。需滿足的條件包括：有一個(gè)敏感的能夠甄別出SBP和RBP潛在差異的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ?；臨床作用的機(jī)制和/或參與作用的受體相同，例如促生長(zhǎng)激素用于兒童身材矮小的各種適應(yīng)癥；促紅細(xì)胞生成素用于與貧血有關(guān)的各種適應(yīng)癥或用于自體獻(xiàn)血的目的；如果作用機(jī)制不相同或不清楚，就需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)論證和數(shù)據(jù)支持；SBP的安全性和免疫原性已經(jīng)被充分體現(xiàn)出來(lái)，并且外推指標(biāo)不存在特別/附加安全性問(wèn)題；如果療效試驗(yàn)是根據(jù)非劣效性研究設(shè)計(jì)的，并且已證明SBP與RBP相比具有可接受的安全性和有效性。如果由SBP有效性和安全性資料外推到RBP其他指標(biāo)的先決條件不足，生產(chǎn)企業(yè)將需要提交自己的臨床數(shù)據(jù)來(lái)支持預(yù)期指標(biāo)。如果預(yù)計(jì)可以從一種指標(biāo)的臨床研究結(jié)果外推到另外一種或者更多不同的指標(biāo)，基于以上標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該要提供關(guān)于這類提議的利益/風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)科學(xué)討論。

對(duì)于大多數(shù)生物藥物，臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)常常是很有限的，不足以確定SBP潛在的不良影響。在批準(zhǔn)生產(chǎn)銷售前，申請(qǐng)人要提供藥物警戒計(jì)劃[5]。上市后對(duì)這些制品的臨床安全性進(jìn)行進(jìn)一步的密切監(jiān)查和效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。