多發(fā)性骨髓瘤藥物治療新進(jìn)展

王 一綜述 方美云審校

近幾年來，經(jīng)沙利度胺、雷利度胺和硼替唑咪等新藥治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后獲得了極大的改善。然而，絕大多數(shù)患者仍然復(fù)發(fā)，因此，急需新的治療方法改善患者的預(yù)后。我們將總結(jié)一些新的治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物及治療方案。這些藥物按照特殊的靶向機(jī)制可分為:①作用于細(xì)胞表面受體的藥物，如細(xì)胞死亡受體激活劑、酪氨酸激酶受體(tyrosine-kinase receptor，TKR)抑制劑、漿細(xì)胞單克隆抗體等;②信號(hào)通路抑制劑，如NFκB抑制劑、法呢?；D(zhuǎn)移酶(farnesyltransferase inhibitor，F(xiàn)TI)抑制劑、細(xì)胞分裂素(mitogen-activated protein kinase，MAPK)活化蛋白激酶抑制劑、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶向抑制劑和AKT抑制劑;③影響細(xì)胞周期的藥物，如周期素依賴性蛋白激酶(cyclindependent kinase，CDK)抑制劑和極光激酶抑制劑;④未折疊蛋白反應(yīng)抑制劑，如熱休克蛋白抑制劑、蛋白酶體抑制劑和聚集體形成抑制劑;⑤其他制劑，如低甲基化復(fù)合物、脫乙酰激酶抑制劑等。

1 作用于細(xì)胞表面受體的藥物

1.1 細(xì)胞表面抗體單抗

1.1.1 抗白介素6受體抗體 白介素6受體是漿細(xì)胞表達(dá)最重要的受體［1］。它與白介素6結(jié)合，導(dǎo)致漿細(xì)胞的增殖、抗凋亡及多藥耐藥。臨床上單獨(dú)應(yīng)用抗白介素6受體抗體效果很差，但是與硼替唑咪聯(lián)合應(yīng)用效果較好。臨床用抗白介素6受體抗體聯(lián)合硼替唑咪治療6例骨髓瘤患者，4例獲得部分緩解，2例獲得不確定的部分緩解［2］。

1.1.2 抗CD56單抗 CD56是與骨髓瘤細(xì)胞黏附功能有關(guān)的分子。CD56陽性患者通常會(huì)廣泛轉(zhuǎn)移且預(yù)后差。大約75%的患者漿細(xì)胞表面表達(dá)CD56抗原［3］，因此抗CD56單抗可以用于治療骨髓瘤。Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在研究中，接受治療的12例難治性骨髓瘤患者中(CD56表達(dá)陽性)，有1例獲得微小緩解，但是最大耐受劑量未確定［4］。

1.1.3 細(xì)胞表面抗原CS1單抗 細(xì)胞表面抗原CS1是1種在骨髓瘤漿細(xì)胞表面高表達(dá)的糖蛋白，證實(shí)對(duì)漿細(xì)胞的黏附起著重要作用［5］。人源化單抗在臨床前研究中有活性，但是單獨(dú)應(yīng)用未見到療效［6］。

1.1.4 抗CD40單抗 CD40表達(dá)于高增殖活性的細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞表面。在體外，抗CD40單抗能夠通過生長(zhǎng)抑制信號(hào)、抗體介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷作用、抗體介導(dǎo)的吞噬作用誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，32例骨髓瘤患者，僅有暫時(shí)性的 M 蛋白下降［7］。

1.2 靶向酪氨酸激酶受體的小分子抑制劑

酪氨酸激酶受體在很多腫瘤(包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi))中都表達(dá)增高。因此酪氨酸激酶受體也是抗腫瘤治療的靶點(diǎn)，酪氨酸激酶受體抑制劑可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

1.2.1 伊馬替呢和達(dá)沙替尼 這2種藥物都是酪氨酸激酶受體抑制劑。研究顯示達(dá)沙替尼的靶點(diǎn)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體在多發(fā)性骨髓瘤患者漿細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表面均激活，達(dá)沙替尼有延緩腫瘤生長(zhǎng)及血管化的作用。達(dá)沙替尼與地塞米松、硼替唑咪、馬法蘭等有類似的治療作用。臨床上單獨(dú)應(yīng)用達(dá)沙替尼治療13例復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤患者，有4例達(dá)到病情穩(wěn)定［8］。伊馬替呢可以阻斷細(xì)胞周期而發(fā)揮抗腫瘤的作用，但是臨床實(shí)驗(yàn)沒有得到陽性結(jié)果［9］。

1.2.2 多韋替尼 多韋替尼是纖維生長(zhǎng)因子受體抑制劑。15%的骨髓瘤患者存在t(4;14)易位，提示預(yù)后不良。應(yīng)用小分子抑制劑多韋替尼可以抑制易位細(xì)胞內(nèi)纖維生長(zhǎng)因子受體自磷酸化作用，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停滯及凋亡［10］。基于上述發(fā)現(xiàn)，多韋替尼治療骨髓瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始。另一種藥物AB1010用于19例t(4;14)骨髓瘤患者，患者病情未得到控制，但是加用地塞米松后，有3例治療有效，1例接近完全緩解，1例獲得部分緩解，2例獲得微小緩解［11］。

1.2.3 貝伐單抗 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子不僅與血管新生有關(guān)，而且能夠通過激活細(xì)胞信號(hào)通路觸發(fā)骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，生存和遷移［12］。幾種靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的酪氨酸激酶抑制劑如:貝伐單抗已經(jīng)在體外證實(shí)有效。不過，這些藥物在臨床上并沒有取得預(yù)期的療效。雖然如此，這些藥物還是可以與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮作用。貝伐單抗與地塞米松和雷利度胺聯(lián)合應(yīng)用于10例骨髓瘤患者，有7例獲得部分緩解［13］。

1.2.4 胰島素樣生長(zhǎng)因子受體單抗 胰島素樣生長(zhǎng)因子是1種與骨髓瘤發(fā)病相關(guān)的細(xì)胞因子，幾乎所有的骨髓瘤細(xì)胞株和患者骨髓瘤細(xì)胞表面都發(fā)現(xiàn)了這種受體。它的激活可以刺激骨髓瘤細(xì)胞的增殖并保護(hù)細(xì)胞免于地塞米松或腫瘤壞死因子介導(dǎo)的凋亡［14］。研究顯示胰島素樣生長(zhǎng)因子受體單抗AVE-1642和CP-751.871具有抗骨髓瘤作用，并且已經(jīng)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。AVE-1642單獨(dú)治療14例骨髓瘤患者，只有1例獲得微小緩解。CP-751.871聯(lián)合地塞米松或雷帕霉素治療47例骨髓瘤患者，2例獲得完全緩解，4 例獲得部分緩解［15，16］。

1.3 直接激活外源凋亡通路的藥物

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體(the TNF-related apoptosis-inducing ligand receptors，TRAIL-R)和 FASCD95是2種抗多發(fā)性骨髓瘤的靶點(diǎn)。有研究報(bào)道TRAIL-R配體通過與TRAIL-R結(jié)合可產(chǎn)生抗骨髓瘤的作用，能夠在體外誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞株和新分離的骨髓瘤細(xì)胞凋亡。此外，TRAIL-R配體在接種骨髓瘤細(xì)胞的小鼠體內(nèi)被證實(shí)有抗骨髓瘤作用。研究采用多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株和患者的細(xì)胞來鑒定TRAIL-R抗體，結(jié)果顯示大多數(shù)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對(duì)抗TRAIL-R敏感。目前有1個(gè)臨床試驗(yàn)將馬帕木單抗(1種人單克隆TRAIL-R抗體)與硼替唑咪聯(lián)合用于治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。

2 作用于信號(hào)傳導(dǎo)通路的分子

2.1 核轉(zhuǎn)錄因子 κB(NFκB)抑制劑

NFκB是1個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)參與細(xì)胞周期及凋亡的基因。骨髓瘤細(xì)胞于骨髓微環(huán)境的相互作用能觸發(fā)NFκB依賴的細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如白介素6。研究結(jié)果顯示，80%骨髓瘤患者調(diào)節(jié)NFκB通路的基因有特殊的突變。抑制NFκB活性的藥物在臨床前的研究中顯示了抗骨髓瘤的活性。此外，硼替唑咪也作用于這個(gè)路徑，能夠下調(diào)NFκB的活性［17］。

2.2 法呢?；D(zhuǎn)移酶抑制劑

RAS基因突變常見于進(jìn)展期骨髓瘤，提示預(yù)后差。RAS通路的激活需要RAS膜定位，提示有法呢?；D(zhuǎn)移酶和二牛龍牛兒基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的異戊二烯基脂質(zhì)修飾。因此，應(yīng)用藥物直接抑制RAS的法呢化可望治療骨髓瘤，尤其是存在RAS突變的患者。法呢酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑tipifarnib進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果不理想。在接受治療的36個(gè)患者中，只有23個(gè)達(dá)到了疾病穩(wěn)定。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，法呢?；D(zhuǎn)移酶抑制劑與硼替唑咪等藥物有協(xié)同作用，但是沒有相關(guān)的臨床資料［18］。

2.3 有絲分裂素激活蛋白激酶抑制劑

有絲分裂素激活蛋白激酶通路是控制細(xì)胞增殖和凋亡的重要通路。應(yīng)用有絲分裂素激活蛋白激酶抑制劑(SCIOS-469)可以抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖，降低白介素6和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，并且與硼替唑咪有協(xié)同作用。SCIOS-469的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，治療62例復(fù)發(fā)患者，單獨(dú)應(yīng)用治療28例，有24%達(dá)到疾病穩(wěn)定。與硼替唑咪聯(lián)合治療34例患者，有9例獲得部分緩解，2例微小緩解，3例穩(wěn)定［19］。但是這些效果可能主要源于硼替唑咪。另一種藥物是分裂素活性的蛋白激酶抑制劑AZD6244，在臨床前實(shí)驗(yàn)中，有抗骨髓瘤細(xì)胞的作用。

2.4 雷帕霉素靶蛋白抑制劑

雷帕霉素靶蛋白介導(dǎo)蛋白質(zhì)磷酸化反應(yīng)，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成和多蛋白表達(dá)。在體外研究的基礎(chǔ)上，雷帕霉素靶蛋白抑制劑，雷帕霉素及其類似物正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，單用或與雷利度胺聯(lián)合。

2.5 磷酸酰肌醇-3-激酶和磷酸化蛋白激酶B(PI3K/AKT)抑制劑

哌立福新是1種新的口服生物活性的羥基磷脂，能夠抑制AKT，在體內(nèi)、體外均誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。它與地塞米松、阿霉素、馬法蘭和硼替唑咪有協(xié)同作用。臨床研究應(yīng)用哌立福新單獨(dú)治療48例患者，有1例達(dá)到微小緩解，22例疾病穩(wěn)定。與地塞米松聯(lián)合治療37例進(jìn)展期患者，31例患者可以評(píng)價(jià)，4例獲得部分緩解，8例微小緩解，15例疾病穩(wěn)定［20］。此外，哌立福新與硼替唑咪加或不加地塞米松(15例)，或哌立福新與雷利度胺加地塞米松(9例)，結(jié)果分別為33%(2例部分緩解)及66%(1例幾乎完全緩解，4例部分緩解，1例微小緩解)［21］。

3 影響細(xì)胞周期的藥物

多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞周期失調(diào)控與漿細(xì)胞的細(xì)胞周期素過表達(dá)有關(guān)。周期素依賴蛋白激酶抑制可以抑制細(xì)胞周期素D活性，從而治療多發(fā)性骨髓瘤。體外研究證實(shí)周期素依賴蛋白激酶抑制劑有抗骨髓瘤的作用，不僅能誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，還能誘導(dǎo)凋亡。臨床實(shí)驗(yàn)還未開始。

極光激酶是與有絲分裂進(jìn)展有關(guān)的蛋白質(zhì)，臨床前研究顯示:極光激酶抑制劑能引起超二倍性和骨髓瘤細(xì)胞死亡。

4 展開蛋白反應(yīng)抑制劑

未展開蛋白需要檢測(cè)和調(diào)整氨基酸的排列。每個(gè)細(xì)胞需要正確的展開蛋白反應(yīng)來維持自身的穩(wěn)態(tài)。腫瘤細(xì)胞代謝增強(qiáng)，同時(shí)骨髓瘤細(xì)胞分泌大量的免疫球蛋白，因此展開蛋白反應(yīng)在骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)更加必要。如果這個(gè)過程失敗，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)必須通過蛋白酶體和聚集體系統(tǒng)來清除。阻斷任1系統(tǒng)都會(huì)導(dǎo)致免疫球蛋白和其它有毒蛋白質(zhì)的累積，最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

4.1 熱休克蛋白抑制劑

熱休克蛋白的正常功能對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的生存很重要，不僅因?yàn)楣撬枇黾?xì)胞要合成大量的蛋白質(zhì)，而且這一系統(tǒng)對(duì)生存信號(hào)蛋白質(zhì)具有穩(wěn)定作用。研究證實(shí)熱休克蛋白在骨髓瘤細(xì)胞高表達(dá)。應(yīng)用熱休克蛋白抑制劑可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的累積，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。體外實(shí)驗(yàn)顯示熱休克蛋白抑制劑有抗腫瘤的作用，并且與硼替唑咪有協(xié)同作用。Ⅱ期臨床試驗(yàn)應(yīng)用坦螺旋霉素與硼替唑咪聯(lián)合治療63例骨髓瘤患者。結(jié)果:13例首次應(yīng)用硼替唑咪的患者有好的效果，3例完全緩解，4例部分緩解，5 例 MAX 反應(yīng)［22］。

4.2 新蛋白酶體抑制劑

蛋白酶體抑制劑硼替唑咪與免疫調(diào)節(jié)藥物可以改善骨髓瘤的預(yù)后。新蛋白酶體抑制劑卡福咗咪(Carfilzomib)，在體外有抑制糜蛋白酶活性。已經(jīng)完成了2個(gè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，一組用于6例患者，用藥5天，隔14天后再用藥5天，結(jié)果有1例部分緩解，2例微小緩解［23］。另一組實(shí)驗(yàn)，共13例患者，4例達(dá)到部分緩解，1例獲得微小緩解。這些陽性結(jié)果說明新蛋白酶體抑制劑在今后的治療中能起相對(duì)重要的作用［24］。

其他蛋白酶體抑制劑如NPI-0052，能口服利用，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)有效，目前正在進(jìn)行一期臨床試驗(yàn)。還有CEP-18770，也是口服的藥物，正在初步研究中。

5 核外遺傳因子

5.1 組蛋白去乙?；敢种苿?/h3>

多發(fā)性骨髓瘤患者組蛋白去乙酰化酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致DNA轉(zhuǎn)錄下降，抑癌基因表達(dá)下降。組蛋白去乙?；敢种苿┠芑謴?fù)脫乙酰作用，通過不同的機(jī)制促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞分化、凋亡。研究證實(shí)，組蛋白去乙?；敢种苿㎞VP-LBH589在體外有抗骨髓瘤作用，并且能增強(qiáng)地塞米松、硼替唑咪、馬法蘭的作用。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示組蛋白去乙?；敢种苿㏒AHA，單獨(dú)治療10例骨髓瘤患者，只有1例獲得微小緩解。ITF2357治療15例骨髓瘤患者，只有1例獲得部分緩解。SAHA與硼替唑咪聯(lián)合有兩組臨床試驗(yàn)(分別入組16例和17例患者)，第1組中8例獲得部分緩解或接近完全緩解，6例疾病達(dá)到穩(wěn)定［25］。第2組中4例獲得部分緩解，2例最大反應(yīng)，11例疾病達(dá)到穩(wěn)定［26］。與硼替唑咪和地塞米松聯(lián)合治療7例骨髓瘤患者，1例獲得完全緩解，3 例部分緩解，1 例微小緩解［27］。

5.2 去甲基化藥物。

去甲基化藥物5-氮雜胞苷具有抗骨髓瘤的作用，目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。去甲基化藥物與組蛋白去乙?；敢种苿┩瑫r(shí)應(yīng)用是否有協(xié)同作用還有待于研究。

6 其他藥物

6.1 Aplidin

Aplidin是1種來源于有背囊的微小的浮游海洋動(dòng)物的抗癌藥物。盡管它的靶位還不明確，但已經(jīng)證實(shí)N末端激酶和p38通路與Aplidin介導(dǎo)的骨髓瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。此外，Aplidin在體外與幾種抗骨髓瘤藥物有協(xié)同作用。初步臨床實(shí)驗(yàn)治療26例骨髓瘤患者(單獨(dú)應(yīng)用，如果有反應(yīng)再聯(lián)合地塞米松)，結(jié)果有2例獲得部分緩解，4例微小緩解，7例達(dá)到疾病穩(wěn)定［28］。

6.2 三氧化二砷

三氧化二砷對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞有多種作用。Ⅱ期臨床試驗(yàn)是針對(duì)經(jīng)過治療的難治和復(fù)發(fā)骨髓瘤患者，結(jié)果達(dá)到微小緩解或M蛋白穩(wěn)定。谷胱甘肽可以抑制三氧化二砷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而維生素C能夠降低谷胱甘肽的濃度，因此三氧化二砷常與維生素C聯(lián)合應(yīng)用，同時(shí)聯(lián)合地塞米松。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示:三氧化二砷、維生素C和硼替唑咪聯(lián)合治療22例患者，6例有效。三氧化二砷、維生素C和馬法蘭聯(lián)合治療65例患者，31例有效［29］。三氧化二砷對(duì)硼替唑咪和馬法蘭耐藥患者的療效，值得進(jìn)一步研究［30］。

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