高同型半胱氨酸血癥與老年人輕度認(rèn)知功能障礙相關(guān)性研究

楊昊翔 尹力勇

同型半胱氨酸是“蛋氨酸循環(huán)”中間代謝物，在正常情況下體內(nèi)微量存在。由于遺傳基因多態(tài)性(青少年)及B族維生素營(yíng)養(yǎng)缺乏(老年人)等各種原因均可引起高同型半胱氨酸血癥。這種特殊的"高氨基酸血癥"作為血管病危險(xiǎn)因素已經(jīng)被越來(lái)越多的臨床及流行病學(xué)資料資料所證實(shí)，高同型半胱氨酸血癥是否為輕度認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素國(guó)內(nèi)研究資料相對(duì)較少。本研究通過對(duì)秦皇島地區(qū)老年人輕度認(rèn)知功能障礙患者及認(rèn)知功能正常老年人群血清同型半胱氨酸水平測(cè)定，探討高同型半胱氨酸血癥與老年人輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 病例組選擇在秦皇島市部分地區(qū)進(jìn)行大規(guī)模流調(diào)，利用癡呆評(píng)定量表(CDR)篩查出輕度認(rèn)知障礙患者67例，其中男37例，女30例;年齡＞60歲，平均年齡(70±4)歲。輕度認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以下3條:(1)CDR一項(xiàng)或以上≥0.5，CDR總分≤0.5;(2)日常能力基本保留(按照智能進(jìn)行評(píng)估);(3)不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)(DSM-IV標(biāo)準(zhǔn))。對(duì)照組選擇認(rèn)知功能正常人群100例，為從大規(guī)模流調(diào)結(jié)果正常人群898例中隨機(jī)選取。在人口學(xué)資料，生活方式上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，其中男44例，女56例;年齡均為60歲以上，平均年齡(71±3)歲。對(duì)照組診斷標(biāo)準(zhǔn):CDR各項(xiàng)均=0。

1.2 檢查方法

1.2.1 認(rèn)知水平測(cè)定:在流調(diào)過程中，對(duì)秦皇島市部分地區(qū)60歲以上人群進(jìn)行臨床CDR的評(píng)測(cè)，篩選出輕度認(rèn)知功能障礙的患者。

1.2.2 生化指標(biāo)測(cè)定:抽取空腹靜脈血，總同型半胱氨酸(tH-cy)采用免疫比濁法;tHcy，試劑由北京九強(qiáng)公司提供;標(biāo)準(zhǔn)品均由各自廠家提供。試驗(yàn)儀器:日立7170全自動(dòng)生化分析儀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以ˉx±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

輕度認(rèn)知功能障礙組血漿Hcy水平(20±9)μmol/L，高于老年正常對(duì)照組(16±7)μmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

3.1 老年人認(rèn)知障礙的發(fā)生情況 本研究調(diào)查秦皇島地區(qū)60歲及以上老年人1 010例，采用臨床癡呆評(píng)價(jià)量表(CDR)，篩查出老年人輕度認(rèn)知功能障礙患者67例，輕度認(rèn)知功能障礙患病情況6.63%(67/1 010)。

3.2 高同型半胱氨酸血癥與老年人認(rèn)知障礙的相關(guān)性分析輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)這一概念自1996年被美國(guó)著名精神科專家Petersen正式命名，后被公認(rèn)為是“癡呆的前期狀態(tài)”［1］。多數(shù)研究表明癡呆與高同型半胱氨酸血癥密切相關(guān)，如Ellinson［2］對(duì)76例AD患者和108對(duì)照者的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，AD患者血漿Hcy水平明顯較高，而葉酸和維生素B12水平明顯較低;校正年齡、性別、社會(huì)地位、吸煙和ApoEε4基因型后，與血漿Hcy≤11 μmol/L者相比，血漿Hcy≥14 μmol/L者發(fā)生AD的優(yōu)勢(shì)比為4.5。在為期3年的隨訪中，入組時(shí)tHcy水平較高者疾病進(jìn)展的放射學(xué)證據(jù)更為顯著。支持高Hcy血癥是認(rèn)知功能減退的原因。

Hcy在認(rèn)知功能減退和癡呆中的可能作用機(jī)制:(1)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。Selley等［3］用L-Hcy孵育體外培養(yǎng)的大鼠神經(jīng)顆粒細(xì)胞24 h，發(fā)現(xiàn)Hcy可導(dǎo)致NO減少，繼而引起內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化;同時(shí)高Hcy血癥可通過抑制S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine，SAH)分解而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)腺苷濃度下降和SAH水平增高。腺苷是內(nèi)源性保護(hù)分子，能防止動(dòng)脈粥樣硬化和血管閉塞性疾病。(2)對(duì)神經(jīng)元的直接毒性。高Hcy血癥能抑制SAH的分解而使其水平增高，使神經(jīng)元對(duì)損害和凋亡更為敏感。SAH是一種強(qiáng)效甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，能減慢腦組織中甲基化過程，甲基化過程在神經(jīng)遞質(zhì)、磷脂、髓鞘、DNA和蛋白質(zhì)等物質(zhì)形成中起重要作用。高Hcy血癥可導(dǎo)致SAH依賴性羧基甲基化減少，后者為蛋白磷酸酶2A (protein phosphatase 2A，PP2A)異三聚體裝配所必需，而PP2A異三聚體又是tau蛋白有效去磷酸化的必需成分。因此，高Hcy血癥可能通過使PP2A異三聚體形成減少導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化，而后者是AD發(fā)生和發(fā)展過程中的重要事件。增強(qiáng)β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)的神經(jīng)毒性作用。在AD實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，用Hcy孵育海馬神經(jīng)元可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或使細(xì)胞對(duì)Aβ所致細(xì)胞死亡的敏感性增高［4］。其機(jī)制可能為:高Hcy濃度導(dǎo)致甲基供體缺乏，后者造成尿嘧啶錯(cuò)配和DNA損傷，從而削弱了DNA對(duì)Aβ氧化損傷的修復(fù)作用，使Aβ毒性增強(qiáng)。

Kennedy等［5］的研究表明，AD患者前額葉皮質(zhì)SAH水平顯著高于正常人，腦組織勻漿對(duì)外源性甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制作用較正常人高15%，說(shuō)明SAH可能參與了AD的發(fā)病機(jī)制，而且SAH可能是高Hcy血癥導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要結(jié)合點(diǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)老年人輕度認(rèn)知障礙發(fā)生與高同型半胱氨酸血癥相關(guān)。輕度認(rèn)知功能障礙進(jìn)展為癡呆的危險(xiǎn)性明顯高于正常人群。在北京地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)大型的流行病學(xué)研究中，MCI與正常對(duì)照組進(jìn)展為AD的年轉(zhuǎn)換率分別為8.0%和1. 1%［6］。隨著我國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì)，癡呆發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，及早發(fā)現(xiàn)MCI患者，查找可靠的生物學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)，予以早期干預(yù)，早期治療是非常必要的。

1 Petersen RC，Smith GE，Waring SC，et al.Mild cogni-tive impairment: clinical characterization and outcome.Arch Neurol，1999，56:303-308.

2 Ellinson M，Thomas J，Patterson A.A critical evaluation of the relationship between serum vitamin B，folate and total homocysteine with cognitive impairment in the elderly.J Hum Nutr Diet，2004，17:371-383.

3 Selley ML.Homocysteine increases the production of asymmetric dimethylarginine in cultured neurons.J Neurosci Res，2004，77:90-93.

4 Campbell AK，Jagust WJ，Mungas DM，et al.Low erythrocyte folate，butnotplasma vitamin B-12 orhomocysteine，is associatedwith dementia in elderly Latinos.J Nutr Health Aging，2005，9:39-43.

5 Kennedy BP，Bottiglieri T，Arning E，et al.Elevated S-adenosylhomocysteine in Alzheimer brain:influence on methyltransferases and cognitive function.J Neural Transm，2004，111:547-567.

6 Huang H，Meyer JS，Zhang Z，et al.Progression of mild cognitive impairment to Alzheimer＇s or vascular dementia versus normative aging among elderly Chinese.Curr Alzheimer Res，2005，2:571-578.