通心絡膠囊對冠心病的多環(huán)節(jié)干預研究進展

楊叁平

(河北醫(yī)科大學附屬以嶺醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，河北 石家莊 050091)

通心絡膠囊是在中醫(yī)絡病理論指導下研發(fā)的代表性中藥復方制劑，全方由益氣通絡藥人參，辛香通絡藥降香、冰片，化瘀通絡藥水蛭、土鱉蟲，搜風通絡藥全蝎、蜈蚣、蟬蛻等不同通絡藥物組成，具有益氣活血、搜風通絡之功效，臨床上被廣泛應用于原發(fā)性高血壓、冠心病、急性心肌梗死、腦梗死、糖尿病及其微血管并發(fā)癥等疾病。近10多年來國內(nèi)外期刊雜志發(fā)表的通心絡膠囊基礎和臨床研究文章達1 000余篇，其中涉及通心絡膠囊研究的博士、碩士論文近90篇。心血管病是通心絡膠囊應用最為廣泛的領域，筆者將就該藥多環(huán)節(jié)干預治療冠心病臨床研究綜述如下。

1 調(diào)脂抗凝，改善血液流變學

纖維蛋白原增高和血液流變學異常是冠心病患者的危險因素［1］，通心絡膠囊能明顯降低冠心病患者血漿纖維蛋白原濃度和血小板聚集率［2-3］;較溫和的抑制急性心肌梗死后和不穩(wěn)定型心絞痛患者血小板GPⅡb/Ⅲa復合物的活性［4］;降低冠心病及原發(fā)性高血壓伴高黏血癥患者血液紅細胞聚集指數(shù)、血漿黏度、全血黏度(低切)、全血還原黏度(低切)、血細胞比容［5-7］與凝血酶活性［8］。甲襞微循環(huán)是整體微循環(huán)的窗口，其異常改變能較客觀地反映冠心病患者存在心臟微循環(huán)障礙，研究顯示通心絡膠囊具有改善冠心病患者甲襞微循環(huán)的作用。大量研究證明，高水平的血漿脂蛋白(a)［Lipoprotein(a)，Lp(a)］是導致冠心病重要的獨立危險因素，通心絡膠囊可降低冠心病高脂血癥患者血漿中Lp(a)和血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、載脂蛋白(ApoA)B水平，升高 ApoA/ApoB［9-11］，同時對高密度脂蛋白膽固醇有升高作用［12］。綜合可見通心絡膠囊可從改善血液流變學、抑制血小板聚集和血栓形成、延長凝血時間、調(diào)節(jié)脂質代謝以及改善微循環(huán)等多方面緩解或消除冠心病患者血液的濃、黏、凝、聚狀態(tài)。由于各種高危因素往往通過影響血液成分和性質改變引起冠心病，因而通心絡膠囊對血液的治療有助于發(fā)揮其對冠心病的有效防治。

2 改善冠狀動脈血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮細胞是血管壁與血液間的分界細胞，同時也是功能活躍的代謝組織。作為人體最大的內(nèi)分泌器官，近年血管內(nèi)皮所具有的多種生物學功能被逐漸揭示，血管內(nèi)皮損傷或功能障礙是多種心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的共同病理生理改變［13］，內(nèi)皮細胞保護正逐漸成為治療和預防心血管疾病的靶點［14］。冠心病患者由于動脈粥樣硬化致內(nèi)皮細胞受損，一氧化氮(NO)分泌減少，內(nèi)皮素(ET)分泌增加，進而導致血管內(nèi)皮功能失衡，促進并加重冠狀動脈粥樣硬化的形成。有研究證實通心絡膠囊在治療冠心病穩(wěn)定型和變異性心絞痛過程中，可降低血漿ET水平，升高 NO 水平［15-17］;抑制血清中血管假性血友病因子(vWF)的增高［18-19］;升高不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿降鈣基因相關肽(CGRP)含量［20］。通過對上述血管活性物質的調(diào)節(jié)使受損的血管內(nèi)皮功能得以改善。1992年Celermajer等首次應用高分辨率血管超聲檢測冠心病危險人群肱動脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)活性作為評價血管內(nèi)皮功能的方法并得以廣泛應用［21］。有研究采用此方法對80例服用通心絡膠囊12周的冠心病患者進行檢測發(fā)現(xiàn)，患者的FMD較治療前明顯改善［22］。在運用通心絡膠囊治療不穩(wěn)定型心絞痛［23］、急性冠脈綜合征介入術后［24］以及 X 綜合征［25］等疾病研究中也取得相同的結果。

3 有效緩解各種類型的心絞痛

心絞痛是因心肌暫時的缺血、缺氧引起的以發(fā)作性胸痛為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，95%由冠狀動脈粥樣硬化性心臟病所致。許多臨床研究證實通心絡膠囊可明顯緩解冠心病患者的心絞痛癥狀，減少發(fā)作頻率，縮短發(fā)作持續(xù)時間，同時對缺血性心電圖、血脂、血液流變學、心功能等指標亦有較好療效［26-28］。對多個隨機臨床試驗結果進行Meta分析后得到的系統(tǒng)評價被認為是系統(tǒng)評價中最高級別的證據(jù)，何穗智等［29］對 1996-01—2007-04國內(nèi)外發(fā)表的1 113篇通心絡膠囊治療冠心病文獻進行整理，通過嚴格的篩選最終納入以消心痛、心律平、恬爾心、潘生丁、單硝酸異山梨酯等西藥為陽性對照的隨機對照試驗19篇，其中通心絡組1 005例，對照組869例，共1 874例。對上述資料進行Meta分析表明，通心絡膠囊治療冠心病在臨床療效及心電圖療效方面均優(yōu)于陽性藥組。變異型心絞痛主要是由于冠狀動脈暫時性痙攣致心肌供血突然減少所致，冠狀動脈痙攣是引起變異型心絞痛的重要原因。既往基礎實驗證實通心絡膠囊能夠抑制5-羥色胺誘發(fā)的小型豬冠狀動脈痙攣［30］，而一項針對變異型心絞痛患者的臨床研究中，通心絡膠囊治療4周后可明顯緩解患者的心絞痛癥狀，減少心絞痛發(fā)作頻率，改善心電圖ST-T、T波的變化，改善心肌缺血，與單硝酸異山梨酯比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。心臟X綜合征也被稱為心臟微血管性心絞痛，冠狀動脈微小血管內(nèi)皮功能障礙導致微小血管舒縮功能下降，誘發(fā)局部心肌缺血是其主要的病理生理基礎。通心絡膠囊可改善患者的血管內(nèi)皮功能，提高冠狀動脈血流儲備及運動耐量［31-32］，減少心絞痛的發(fā)作。

4 改善有癥狀與無癥狀心肌缺血

心肌缺血是指心肌耗氧量和冠脈動脈供血、供氧之間不平衡而導致的心肌損害?；A研究結果表明通心絡膠囊可明顯增加麻醉犬冠狀動脈血流量，擴張冠狀動脈血管，改善心肌的供血，增加左心室做功，使心臟的泵功能得以加強，血管內(nèi)血液的淤滯狀態(tài)得以改善。臨床研究結果表明，通心絡膠囊對防治冠心病心絞痛及心肌缺血有確切療效，靜息心電圖有缺血性改變者有效率達66.6%，24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測顯示患者心肌缺血發(fā)作次數(shù)、缺血時間及缺血計分均顯著減少［33］。無癥狀心肌缺血在冠心病中非常普遍，因患者無明顯癥狀而易為患者和醫(yī)師忽視，是冠心病不良預后的高危因素，近年它作為冠心病的一個獨立類型，已越來越引起人們的重視。研究發(fā)現(xiàn)，通心絡膠囊在治療冠心病患者8周后無癥狀心肌缺血發(fā)生次數(shù)和持續(xù)時間均較治療前顯著減少，且療效優(yōu)于消心痛［34］。另有研究表明，通心絡膠囊可明顯減少無癥狀心肌缺血發(fā)作次數(shù)、縮短缺血時間、缺血總負荷，與阿司匹林等藥物有協(xié)同作用［35］。通心絡膠囊可通過抗凝，抑制血小板聚集，而非通過改變紅細胞比容，以降低血黏度，改善微循環(huán)，從而改善無癥狀心肌缺血臨床癥狀［36］。

5 抑制穩(wěn)定易損斑塊

冠狀動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性是引發(fā)急性冠脈綜合征的主要原因，近年來隨著超聲技術的發(fā)展，采用彩色多普勒超聲技術對頸動脈硬化斑塊進行無創(chuàng)定量檢測，便于冠狀動脈硬化和腦動脈硬化的及早發(fā)現(xiàn)和干預，并可有效監(jiān)測動脈硬化和斑塊的加重及治療后硬化和斑塊消退的定量評估，從而減少心腦血管病的發(fā)生?；A研究結果顯示通心絡膠囊穩(wěn)定易損斑塊與辛伐他汀相當，編輯部配發(fā)評論提到該研究為“今后的臨床研究奠定了基礎，通心絡在此領域中具有潛在的臨床價值，有望成為一個斑塊穩(wěn)定劑”［37］。國內(nèi)學者對80名明確診斷冠心病且具有頸動脈粥樣硬化斑塊患者分組治療4個月后發(fā)現(xiàn)，通心絡可以降低血脂，改善軟斑塊組織學構成，增加斑塊密度，從而穩(wěn)定斑塊［38］。亦有人利用高分辨超聲診斷儀觀察通心絡膠囊對頸動脈粥樣硬化伴頸動脈早期硬化斑形成但尚無心腦缺血癥狀患者的治療作用，4個月后結果提示，通心絡膠囊能顯著改善患者頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)、平均斑塊數(shù)和斑塊總積分［39］;在一項對200例發(fā)生頸動脈斑塊患者為期6個月的研究中，常規(guī)治療基礎上加服通心絡膠囊組(治療組)在軟斑消退、軟斑轉為硬斑和軟斑數(shù)目減少等方面均優(yōu)于常規(guī)治療組(對照組)，2組治療6個月后至1年心腦血管病事件發(fā)生和再住院情況比較，治療組低于對照組［40］。以上結果提示，通心絡膠囊能有效地干預頸動脈粥樣硬化斑塊中軟斑塊的發(fā)生發(fā)展、穩(wěn)定易損斑塊和降低心腦血管疾病事件發(fā)生。

6 保護急性心肌梗死缺血區(qū)微血管防治無復流，防止支架后再狹窄

急性心肌梗死(AMI)患者早中期可通過介入或溶栓迅速開通閉塞冠脈，但再灌注治療特別是急診經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)后，心肌組織再灌注并不完全甚至無再灌注，稱為無復流現(xiàn)象，發(fā)生率高達37% ～43%，且可使AMI住院期間病死率增加5倍以上，無復流已成為當今AMI再灌注治療時代不能實現(xiàn)心肌“有效再灌注”的主要原因和障礙，心肌組織中微血管內(nèi)皮結構和功能完整性在AMI心肌無復流發(fā)生中具有關鍵意義。基礎研究證實在改善心肌無復流方面，通心絡膠囊可明顯減少實驗豬AMI再灌注晚期心肌梗死范圍和無復流面積，提高心肌再灌注水平;相關機制研究中發(fā)現(xiàn)，通心絡膠囊以調(diào)節(jié)心肌微血管內(nèi)皮細胞NO合成為核心，促進內(nèi)皮細胞功能恢復和保護內(nèi)皮結構的完整性，同時還可抑制微血管內(nèi)皮與心肌細胞凋亡、促進梗死區(qū)新生血管生成、抑制氧化應激、炎癥反應、腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS系統(tǒng))激活、抗血栓形成等，從而多靶點保護AMI再灌注后心肌及其周圍微環(huán)境，有效防治心肌無復流的發(fā)生。臨床循證醫(yī)學研究證實通心絡膠囊能顯著降低AMI患者介入術后心肌無復流發(fā)生率、縮小心肌無復流面積，長期使用對AMI后改善心室重塑和心臟功能具有顯著療效。國內(nèi)有學者將112例首次心電圖ST段抬高并成功實施PCI或溶栓治療的AMI患者隨機分為常規(guī)藥物治療組(對照組，52例)和同時服用通心絡膠囊的治療組(通心絡組，60例)，并于血運重建后12～24 h、1周、2周、1個月、3個月、6個月連續(xù)觀察超聲心動圖(2DE)改變，結果顯示通心絡組在血運重建后1周、2周、1個月和6個月時心肌室壁運動異常節(jié)段恢復率均明顯高于對照組(P ＜0.05，P ＜0.01)，6 個月時總恢復率高達70.03%，明顯高于對照組［41］。Elhendy A 等［42］報道通心絡膠囊可加快血管再通后缺血心肌恢復速率和程度;研究者還對心臟瓣膜置換術(CVR)術后6個月時2DE左心室室壁節(jié)段運動評分指數(shù)(WMSI)與DISA SPECT心肌顯像填充異常指數(shù)進行了觀察，結果提示通心絡膠囊可縮小心肌梗死面積。此外，通心絡膠囊可改善患者左心室舒張末容積(LVEDV)，減少心肌重構，同時增加患者左心室射血分數(shù)(LVEF)，顯著改善左心室整體收縮功能。研究還發(fā)現(xiàn)通心絡膠囊可顯著降低AMI患者血漿丙二醛的濃度，提高NO水平，改善超聲檢測的血管內(nèi)皮細胞依賴性舒張功能，提示該藥物對心梗后微血管的結構和功能完整性具有保護作用。同時，通心絡膠囊可有效預防AMI患者PCI術后再狹窄［43］，其機制可能與調(diào)節(jié)凝血 -纖溶系統(tǒng)、降低血管緊張素Ⅱ水平［44］、抑制炎性因子表達［45］、抑制血小板活化及改善血管內(nèi)皮功能有關［24］，并改善長期預后［46-47］。

小 結 絡病理論代表方通心絡膠囊從調(diào)脂抗凝、改善血液流變學、改善冠狀動脈血管內(nèi)皮功能、有效緩解各種類型的心絞痛、改善有癥狀與無癥狀心肌缺血、抑制穩(wěn)定易損斑塊、保護急性心梗缺血區(qū)微血管防治無復流及防止支架后再狹窄等多途徑、多環(huán)節(jié)、多角度發(fā)揮對冠心病的防治作用，體現(xiàn)了復方中藥對人體疾病調(diào)節(jié)的系統(tǒng)效應，顯示出其在冠心病防治中具有重要臨床價值。

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