十全大補湯抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的研究概述

郭剛 許建華

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，大約90%的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移[1]。臨床實踐中，存在很多腫瘤術(shù)后恢復(fù)良好，卻在幾年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移而最終死亡的患者，因此有效預(yù)防和治療腫瘤轉(zhuǎn)移具有很大的必要性。腫瘤轉(zhuǎn)移的病機為正氣不足，病邪由淺入深終致“邪氣淫溢”而變證百端。治療上提倡以扶正為主，辨證論治結(jié)合辨病用藥[2,3]。十全大補湯是中醫(yī)學(xué)中著名的氣血雙補方劑，主治諸虛不足，久病虛損和脾腎氣虛等癥。十全大補湯補氣血之不足，補臟腑之虛損，調(diào)動機體內(nèi)在的積極因素，提高機體的免疫力和自然修復(fù)力，從而達(dá)到多組分、多環(huán)節(jié)、多靶點的抗腫瘤的作用。

1 十全大補湯的一般作用

1.1 十全大補湯組方的藥效學(xué)研究

十全大補湯是《太平惠民和劑局方》補益類的代表方劑，具有益氣補血、扶正培本之功效。十全大補湯在抑制惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移、增強機體免疫力、增強抗癌藥物的療效、提高患者的一般情況、延長生存期等方面有較好的療效。郭琳[4]運用Lewis肺轉(zhuǎn)移癌小鼠模型，采用扶正方中藥灌胃并設(shè)立化療組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)中藥扶正治療小鼠肺轉(zhuǎn)移，能夠提高紅細(xì)胞C3b受體活性，提高紅細(xì)胞免疫粘附腫瘤細(xì)胞能力；能夠抑制腫瘤生長，穩(wěn)定病灶，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。劉靜[5]根據(jù)分組對照方式，表明健脾中藥能明顯改善胃癌的脾虛狀態(tài)，進(jìn)一步改善脾胃功能，由此說明脾虛在腫瘤形成中可能起著至關(guān)重要的作用。

1.2 組方單味化學(xué)成分及藥效學(xué)研究

黨參多糖能促進(jìn)脾臟代償性造血功能，對體液免疫有較強促進(jìn)作用。白術(shù)揮發(fā)油通過提高巨噬細(xì)胞的活性，增強機體非特異性免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞的生長[6]。茯苓多糖在體內(nèi)外均有增強細(xì)胞免疫和抗腫瘤作用，能夠抑制小鼠S180實體瘤生長，對Lewis肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移也有抑制作用，對生長遲緩的移植性腫瘤的抑制作用尤為顯著[7]。黃芪多糖可明顯促進(jìn)小鼠脾細(xì)胞增殖，并可調(diào)節(jié)LAK細(xì)胞抗瘤活性[8]。甘草多糖和甘草酸能非特異性增強NK細(xì)胞的活性和巨噬細(xì)胞的吞噬活性，促進(jìn)IL-2和INF-γ的產(chǎn)生。甘草次酸對小鼠S180、HEPA、HEPS等腫瘤細(xì)胞具有不同程度的抑制作用。

十全大補湯無論復(fù)方還是單味中藥，均有抑制腫瘤生長、抗腫瘤轉(zhuǎn)移、并有激活和增強免疫系統(tǒng)的作用[9]。其中在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、預(yù)防腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、免疫增強、減輕放療化療毒副作用等方面有顯著的優(yōu)勢。

2 十全大補湯防治惡性腫瘤的途徑

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用

十全大補湯能促進(jìn)巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞的增殖及增強機體的免疫監(jiān)視能力；對腫瘤細(xì)胞直接發(fā)揮細(xì)胞毒性或生長抑制作用；增強化療藥物的效用以及減少毒性反應(yīng)，從而抑制惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移[10]。日本漢方醫(yī)學(xué)探討了十全大補湯對惡性腫瘤增殖的影響：對移植神經(jīng)膠質(zhì)瘤的C57BL16小鼠給予十全大補湯，對照觀察腫瘤的增殖情況，結(jié)果表明十全大補湯組腫瘤的增殖明顯受到抑制。國內(nèi)的一系列臨床和實驗研究表明，十全大補湯可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，在一定程度上具有穩(wěn)定或縮小腫瘤的作用，提高晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量，改善腫瘤術(shù)后患者的營養(yǎng)狀態(tài)。

2.2 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞的增殖、分化和凋亡失衡有關(guān)。細(xì)胞凋亡是一種主動接受基因調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡過程，是維持器官組織細(xì)胞數(shù)量恒定和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機制，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、滅亡過程中細(xì)胞凋亡起著重要的作用。有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗腫瘤轉(zhuǎn)移的目的，可能是十全大補湯抗腫瘤作用的機理之一。包素珍[11]等探討十全大補湯對復(fù)制小鼠肝癌H22模型的研究，測定腫瘤抑制率、細(xì)胞凋亡指數(shù)，實驗結(jié)果表明十全大補湯能有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高死亡/增生比值，達(dá)到抗腫瘤的作用。

2.3 抑制血管新生

腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移與血管新生密切相關(guān)，無血管期的腫瘤細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，若打破血管生成負(fù)調(diào)節(jié)平衡才可能發(fā)生腫瘤細(xì)胞增殖和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12]。血管生成涉及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，內(nèi)皮細(xì)胞重塑以及與周圍細(xì)胞相互作用而形成管腔樣結(jié)構(gòu)的復(fù)雜過程[13]。單就內(nèi)皮細(xì)胞而言，主要有增殖，遷移和管腔形成[14]。實驗研究發(fā)現(xiàn)十全大補湯可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增值，可能與十全大補湯對細(xì)胞的營養(yǎng)作用以及抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和官腔形成相關(guān)[15]。VEGF的表達(dá)水平與腫瘤組織血管生成程度有關(guān)，并與腫瘤的惡性程度顯著相關(guān)[16]。這與血管形成促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展的理論[17]相吻合。宋紅等[18]研究發(fā)現(xiàn)十全大補湯可通過阻斷VEGF的陽性表達(dá)，并提出十全大補湯抗腫瘤的可能機制為：阻斷腫瘤生長過程中VEGF通路的傳導(dǎo)，抑制VEGF的分泌，減少其與受體結(jié)合的機會。

2.4 免疫增強作用

腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移即癌細(xì)胞與周邊正常組織細(xì)胞相互作用和免疫防御系統(tǒng)的反應(yīng)所形成的復(fù)雜生物學(xué)現(xiàn)象[19]。其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵是少數(shù)腫瘤細(xì)胞穿越擁有大量免疫監(jiān)視細(xì)胞的循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入靶器官。在這個過程中，機體的免疫效應(yīng)細(xì)胞對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響主要在兩個環(huán)節(jié)中起作用，即清除腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤生長。十全大補湯能有效增強機體免疫功能，能顯著促進(jìn)特異性抗體生成。十全大補湯作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物(BRM)，通過測定抗體產(chǎn)生能力、巨噬細(xì)胞趨化、吞噬作用和細(xì)胞內(nèi)殺菌功能，以及抗感染能力觀察對荷瘤宿主免疫反應(yīng)的影響，研究表明本方能增強各種免疫反應(yīng)，以荷瘤動物損傷的免疫狀態(tài)最為顯著[20]。羅海鷗等[21]研究發(fā)現(xiàn)，十全大補湯可通過促進(jìn)NF-KB的活化，阻斷重要的凋亡相關(guān)分子Caspase8的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)，最終阻斷凋亡相關(guān)分子Caspase-3的表達(dá)進(jìn)而保護(hù)骨髓造血細(xì)胞的存活，也可能參與造血生長因子、血管粘附因子的調(diào)控，刺激骨髓造血，提高機體的免疫功能。大西康晴[22]等研究表明，十全大補湯可抑制小鼠結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，延長荷瘤鼠的生存期，并證明其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機制為通過MΦ、T細(xì)胞抑制轉(zhuǎn)移通路或巨噬細(xì)胞直接作為效應(yīng)細(xì)胞而發(fā)揮細(xì)胞毒作用或抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用而與NK細(xì)胞作用無關(guān)。

2.5 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)機理

日本濟(jì)木育夫教授[23]通過動物實驗研究證實,十全大補湯有預(yù)防癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用,并進(jìn)一步對起抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用機理進(jìn)行分析,提出該機理可能通過激活與機體預(yù)防機制有關(guān)的細(xì)胞群巨噬細(xì)胞后釋放出細(xì)胞因子,激活T細(xì)胞而發(fā)揮抑制病灶進(jìn)展和抗腫瘤作用。有臨床報道：肺癌、肝癌等患者術(shù)后應(yīng)用十全大補湯治療組較不應(yīng)用的對照組1、3、5年生存率和中位生存期均有提高。腫瘤術(shù)后患者實施益氣補血方劑扶正固本治療，可能有助于抑制術(shù)前尚未發(fā)現(xiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶及術(shù)中因手術(shù)操作引起的腫瘤播散以及微小轉(zhuǎn)移灶等。十全大補湯具有抑制體內(nèi)可能殘存腫瘤細(xì)胞的作用，具有扶正固本益氣補血之效，臨床上常用于治療氣血兩虛、術(shù)后體虛等證，療效顯著。

Matsu等[24]比較了十全大補湯和人參養(yǎng)榮湯在抗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用中的器官選擇性，發(fā)現(xiàn)十全大補湯明顯抑制肝轉(zhuǎn)移，人參養(yǎng)榮湯對此則無影響。包素珍等[25]在小鼠肺癌轉(zhuǎn)移的實驗研究中發(fā)現(xiàn)十全大補湯明顯抑制Lewis肺癌腫瘤生長、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。郜明等[15]體外研究發(fā)現(xiàn)十全大補湯對內(nèi)皮細(xì)胞遷移和管腔結(jié)構(gòu)的形成均表現(xiàn)出抑制作用，并認(rèn)為這可能與其抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的作用相關(guān)。

十全大補湯是由四君子湯與四物湯再加黃芪、肉桂組成，應(yīng)用四君子湯和四物湯探討其抑制轉(zhuǎn)移的研究表明[26]，四物湯具有明顯抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，而四君子湯則無此作用。另外由四物湯和黃連解毒湯組成的溫清飲，也同樣具有顯著的抑制轉(zhuǎn)移作用，提示十全大補湯抑制腫瘤轉(zhuǎn)移與補血作用的四物湯功效密切相關(guān)。

2.6 減輕放、化療毒副作用

放療和化療對惡性腫瘤有肯定療效的同時也伴有一定的副作用，骨髓抑制是常見的副作用之一，骨髓抑制所致貧血，并進(jìn)一步發(fā)展為氣血兩虛。日本池原等[9]以鈷照射的小鼠為研究對象，觀察骨髓象和血象的變化，發(fā)現(xiàn)十全大補湯通過作用于基質(zhì)細(xì)胞，發(fā)揮促進(jìn)造血功能恢復(fù)的作用；日本竹川等[9]以十全大補湯扶正，放療、化療袪邪為原則對5年、10年宮頸癌患者的生存率進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)十全大補湯能延長宮頸癌患者的生存期，并認(rèn)為這與十全大補湯增強NK細(xì)胞活性，增強機體免疫功能有關(guān)。

十全大補湯與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的增效減毒作用已得到證實，其拮抗化療藥物的骨髓抑制主要作用于腸淋結(jié)節(jié)細(xì)胞，增強骨髓細(xì)胞增殖因子活性，改善骨髓造血功能，明顯提高Hb和RBC含量，加速網(wǎng)織紅細(xì)胞的轉(zhuǎn)變成熟過程。倪敏等[27]檢測化療患者前后 1～3周包細(xì)胞計數(shù)(WBC)、蛋白C(PC)、血紅蛋白(Hb)發(fā)現(xiàn)無論是三者的減少幅度還是恢復(fù)時間，研究組都明顯優(yōu)于對照組。并且發(fā)現(xiàn)黃芪、黨參具有促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的DNA合成，加快有核細(xì)胞分裂作用并能提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸的水平，對生物調(diào)節(jié)系統(tǒng)起到一定作用；白術(shù)、當(dāng)歸可阻止5-Fu、ADM等藥物非癌細(xì)胞(V79細(xì)胞)DNA單鏈斷裂的增加作用。十全大補湯與核桃醌粉針聯(lián)用能起到減少核桃醌的毒性、保護(hù)肝臟、增強藥效的作用[28]。研究發(fā)現(xiàn)，在放、化療前應(yīng)用十全大補湯，患者出現(xiàn)的毒副反應(yīng)相對減少而且程度輕，經(jīng)對癥治療后恢復(fù)時間也較短。

3 討論與展望

惡性腫瘤具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性，是其重要的生物學(xué)特征之一，如何采用適當(dāng)?shù)拇胧┛刂颇[瘤轉(zhuǎn)移是目前腫瘤治療急待解決的問題。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人是一個有機整體，各臟腑之間通過經(jīng)絡(luò)相互絡(luò)屬，依據(jù)五行生克制化規(guī)律，維持“陰平陽秘”。惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移能否與氣失固攝關(guān)系密切；侵襲和轉(zhuǎn)移的部位與經(jīng)絡(luò)氣血的循環(huán)走向相關(guān)；侵襲和轉(zhuǎn)移的臟腑與五臟配五行的生克制化相關(guān)。目前十全大補湯在抗腫瘤轉(zhuǎn)移的臨床和實驗研究取得一定的進(jìn)展，但大多還處于探索階段。通過辨證論治的綜合用藥可多方面作用并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的各個環(huán)節(jié)，利用中藥復(fù)方成分多樣性的特點，可以多靶點、多層次作用于癌細(xì)胞，有效阻斷腫瘤的轉(zhuǎn)移，將是中醫(yī)藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的研究方向。

[1] Cavalaro U, Christofori G. Multitasking in tumor propression:singaling function of cell adhension molecules[J]. Ann N Y Acad Sci, 2004,1014：58-66.

[2] Sardari Nia P, Van Marck E, Van Schil P. A model of human tumor domancy: an angiogenic escape from the nonangiogenic phenotype[J]. J Natl Cancer Inst,2007,99(4):331.

[3] 畢訊,張金哲.惡性腫瘤自然消退研究進(jìn)展[J].外國醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊,2000,19(17):722-723.

[4] 郭琳.中藥扶正方抗小鼠Lewis肺癌自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移及對紅細(xì)胞免疫影響的實驗研究[J].中華實用中西醫(yī)雜志，2006，19(11):1299-1300,1302.

[5] 劉靜.健脾中藥治療胃癌術(shù)后患者的臨床觀察[J].湖北中醫(yī)雜志,2003,25(7):8-9.

[6] 關(guān)曉輝，曲嫻.白術(shù)揮發(fā)油對小鼠免疫功能的影響[J].北華大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2001,2(2):122-124.

[7] 余建國,姜正前,嚴(yán)晗光,等. 茯苓多糖對雛雞細(xì)胞免疫活性的影響及其抗腫瘤作用[J].中國獸醫(yī)科技,2004,34(11):70-73.

[8] 曹廣文,杜平.黃芪多糖，刺五加多糖和枸杞多糖在體內(nèi)對LAK細(xì)胞抗腫瘤活性的調(diào)節(jié)作用[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報, 1993，14(1)：10-13.

[9] 儲真真 編譯.十全大補湯在腫瘤治療中的研究和應(yīng)用[J].國外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊,2002,24(3):156-160.

[10] 張永軍，包素珍.十全大補湯抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用機制[J].中醫(yī)藥學(xué)刊,2006,24(6):1122-1124.

[11] 包素珍,鄭小偉，孫在典，等.十全大補湯誘導(dǎo)肝癌H22小鼠腫瘤細(xì)胞凋亡實驗研究[J].中國中醫(yī)急癥, 2006,15(5):518，520.

[12] Holmgren L.Antiangiogenis restricted tumor dormancy[J].Cancer Mentastasis Rev,996,5(2):241-245.

[13] Kogan NM,Blázquez C,Alvarez L,et al.A cannabinoid quinone inhibits angiogenesis by targeting vascular endothelial cells[J].Mol Pharmacol.2006,70(1):51-59.

[14] Carmeliet P.Angiogenesis in life,disease and medicine[J].Nature,2005,438(7070):932-936.

[15] 郜明,張偉偉,吳家明，等.十全大補湯對體外血管生成的影響[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2008,24(2):101-103,146.

[16] Berkman, RA, Merrill, MJ, Reinhold, WC, et al. Expression of the vascular permeability factor/vasculor endothelial growth factor gene in central nervous system neoplasms. J Clin Invest ，1993，91(1): 153-159.

[17] 張陸梅,陳澤濤.血管內(nèi)皮生長因子與腫瘤[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,16(6):844-846.

[18] 宋紅,包素珍，鄭小偉，等.血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子在Lewis肺癌組織中表達(dá)的意義及十全大補湯對其干預(yù)作用[J].中華中醫(yī)藥雜志,2008,23(8):684-687.

[19] 許建華,范忠澤，孫玨，等.腸胃清抗結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的機制研究[J].中國中醫(yī)藥科技,2006,13(3):148-150.

[20] 王柏余,趙衛(wèi)國,徐榮清.十全大補湯國內(nèi)外研究及其應(yīng)用[J].中成藥,1991,13(10):30-31.

[21] 羅海鷗,張春,劉紹唐，等.十全大補湯對抗5-Fu化療骨髓抑制的實驗研究[J].中醫(yī)研究,2003,16(1):18-21.

[22] 齊元富 .十全大補湯對小鼠結(jié)腸癌的抑制作用[J].國外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊, 1999,21(3):39-40.

[23] Castell A, Bessa X, Daniels M, et al. Value of postoperative surveillance after radical surgery for colorectal cancer. Results of acohort study[J].Dis Colon Rectum,1998,41(6):714-723.

[24] 史青.十全大補湯和人參養(yǎng)榮湯在抗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用中的器官選擇性[J].國外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊,2003,25(5):93-97.

[25] 包素珍,鄭小偉,孫在典，等.十全大補湯抗小鼠Lewis肺癌轉(zhuǎn)移的實驗研究[J].中醫(yī)藥學(xué)刊,2005,23(6):1018-1019.

[26] 莊嚴(yán) 編譯.應(yīng)用補益類藥物抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的研究[J]. 日本醫(yī)學(xué)介紹, 2003,24(4)：189-190.

[27] 倪敏,戴西湖.十全大補湯治療化療引起的骨髓抑制及感染性發(fā)熱的臨床研究[J].中國腫瘤臨床與康復(fù), 2003,10(5):446-447.

[28] 杜旭,劉璐,張英華.十全大補湯與核桃醌粉針合用對荷瘤小鼠肝臟及免疫功能的影響[J].中國中藥雜志,2004,29(5):449-451.