癲癇持續(xù)狀態(tài)后神經(jīng)細胞損傷機制的研究進展

葛冬梅 劉清軍

(河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 河北 唐山 063000)

癲癇發(fā)作是較為常見的神經(jīng)科急癥，往往會對神經(jīng)細胞產(chǎn)生一定的損傷。大量的研究表明，隨著癲癇發(fā)作時間的延長，尤其持續(xù)30min以上的癲癇發(fā)作，即癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)，會導致嚴重的神經(jīng)細胞損害，可致繼發(fā)性難治性癲癇、智力低下等嚴重后遺癥。本文就近年來癲癇持續(xù)狀態(tài)后神經(jīng)細胞損傷的機制研究進展作一綜述。

1 興奮性氨基酸過度釋放和細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡

癲癇持續(xù)狀態(tài)后大腦內(nèi)興奮性氨基酸過度釋放，與其活化受體結(jié)合，介導細胞內(nèi)興奮性中毒導致神經(jīng)細胞壞死;同時介導細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，再進一步通過激活下游的Bcl－2家族、caspases家族和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，共同導致神經(jīng)元凋亡[1]。有學者[2]利用海人藻酸誘導小鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)模型研究發(fā)現(xiàn)通過抑制神經(jīng)興奮傳遞和鈣信號傳導通路基因轉(zhuǎn)錄可以起到神經(jīng)保護作用。在鈣信號傳導通路上，海馬活化的鈣依賴蛋白酶的表達在癲癇持續(xù)狀態(tài)后1天顯著增加，3天時達到高峰，與之同時伴隨出現(xiàn)線粒體釋放細胞色素C以及凋亡誘導因子表達增加。calpain抑制劑可以減少凋亡誘導因子表達和細胞色素C的釋放，減少海馬神經(jīng)細胞凋亡，說明癲癇持續(xù)狀態(tài)后活化的鈣依賴蛋白酶的表達介導了神經(jīng)元凋亡并在鈣信號傳導通路上扮演著重要作用[3]。

2 氧化應激產(chǎn)物增加

細胞線粒體產(chǎn)生的自由基和活性氧簇，會對細胞里的DNA、蛋白以及脂質(zhì)形成氧化損傷，而機體的過氧化物酶、超氧化物歧化酶等能對抗氧化損傷。Tejada等[4]研究發(fā)現(xiàn)大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)后在大腦皮層和海馬過氧化物酶、超氧化物歧化酶水平有不同程度的增加，但活性氧簇和脂質(zhì)過氧化物標記產(chǎn)物丙二醛水平明顯升高，且氧化應激程度明顯超出機體自身抗氧化的水平。Tasi等[5]發(fā)現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)后海馬活性氧簇和丙二醛水平存在過度升高外，線粒體膜電位也有降低，提示還存在線粒體機能障礙。此外Freitas等[6]在大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)后應用抗氧化劑治療，能顯著減少海馬神經(jīng)細胞脂質(zhì)過氧化物水平，并提高過氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性，從而減少海馬神經(jīng)細胞凋亡。

3 細胞因子表達增加

癲癇持續(xù)狀態(tài)后細胞因子與神經(jīng)細胞損傷之間的聯(lián)系也日益受到重視。De Simoni等[7]發(fā)現(xiàn)，大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)后海馬出現(xiàn)IL－1β、IL－6和TNF－a轉(zhuǎn)錄和蛋白表達顯著增加。有研究表明[8]，癲癇持續(xù)狀態(tài)后海馬正常神經(jīng)細胞IL－1β受體最先表達，并長時間持續(xù)表達，且退化變性神經(jīng)元IL－1β受體表達無改變;邊緣區(qū)星形膠質(zhì)細胞IL－1β受體表達晚且短暫。提示IL－1β與其神經(jīng)元受體可能參與調(diào)節(jié)海馬興奮性，而與其星形膠質(zhì)細胞受體可能與神經(jīng)元存活有關，具體機制有待于進一步研究。但推測細胞因子參與了癲癇持續(xù)狀態(tài)導致的海馬神經(jīng)元損傷。

4 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達增加

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)屬于神經(jīng)生長營養(yǎng)素家族，腦內(nèi)BNDF以兩種形式共存:成熟的BNDF和BNDF前體(proBDNF)。其受體主要有3種:酪氨酸蛋白激酶受體(TrKB)，P75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(P75NTR)和神經(jīng)降壓素受體(sortilin)。BNDF通過TrKB，在神經(jīng)元的存活、分化以及突觸調(diào)節(jié)上發(fā)揮著重要的作用;P75NTR的活化可以導致細胞凋亡;而proBDNF－P75NTR－sortilin信號系統(tǒng)也參與神經(jīng)元凋亡的發(fā)生、發(fā)展中。有學者[7]發(fā)現(xiàn)大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)后3h出現(xiàn)海馬神經(jīng)細胞TrKB蛋白的表達和磷酸化顯著下降，并伴有P75NTR蛋白的表達顯著上升，同時BNDF和proBDNF與TrKB結(jié)合減弱，而與P75NTR結(jié)合增加。在海馬內(nèi)灌注人類重組BDNF可以增加癲癇持續(xù)狀態(tài)后神經(jīng)細胞凋亡，而灌注抗BDNF的抗體則能阻止神經(jīng)元凋亡和TrKB表達下調(diào)，提示BNDF可以加重癲癇持續(xù)狀態(tài)神經(jīng)細胞損傷[10]。

5 尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑表達增加

尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑(uPA)屬于纖維蛋白溶酶原活化作用中的一員，和其受體(uPAR)的結(jié)合，除了和細胞粘附、增殖、分化以及遷移有關外，還與細胞凋亡相關。Lahtinen等[11]通過杏仁核電刺激建立癲癇持續(xù)狀態(tài)模型，發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)細胞中不僅uPA和uPAR表達明顯增加，而且uPA酶的活性水平也有增高。通過共聚焦技術發(fā)現(xiàn)uPAR在細小白蛋白陽性的海馬中間神經(jīng)元呈更高的表達，認為癲癇持續(xù)狀態(tài)后uPA和uPAR早期表達可能細胞凋亡有關，而后期表達可能與海馬神經(jīng)元細胞重塑致癲癇發(fā)生有關。

6 其它因素

大量的研究證實，癲癇持續(xù)狀態(tài)導致的神經(jīng)細胞損傷是多因素造成的，癲癇持續(xù)狀態(tài)后神經(jīng)細胞凋亡除神經(jīng)元興奮性毒性機制外，還有其它的因素參與。Fabene等[12]發(fā)現(xiàn)，癲癇持續(xù)狀態(tài)后大腦皮層的亞顆粒層出現(xiàn)血管灌注減少、局部缺血，神經(jīng)細胞出現(xiàn)壞死;而緊鄰亞顆粒層出現(xiàn)血管灌注增加，細胞變性以凋亡為特征。Biaqini等[13]發(fā)現(xiàn)，癲癇持續(xù)狀態(tài)后海馬CA3區(qū)和齒狀回不僅存在局部缺血，而且還有微血管出血，提示癲癇持續(xù)狀態(tài)后存在局部血管病變。Kim等[14]發(fā)現(xiàn)在大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)后，海馬神經(jīng)細胞存在內(nèi)源性鋅蓄積，應用丙酮酸鹽處理可以有效減少鋅蓄積觸發(fā)的神經(jīng)細胞凋亡。

總之，癲癇持續(xù)狀態(tài)后神經(jīng)細胞損傷機制是可能多方面的，何種因素發(fā)揮更重要的作用目前還不完全清楚，仍需進一步探索。

[1]David CH，Brona MM.Modulators of neuronal cell death in epilepsy[J].Neurosciences，2008，8(1):75

[2]Jimenez－Mateos EM，Hatazaki S，Johnson MB，etal.Hippocampal transcriptome after status epilepticus in mice rendered seizure damage－tolerant by epileptic preconditioning features suppressed calcium and neuronal excitability pathways[J].Neurobiol Dis，2008，32(3):442

[3]Wang S，Wang S，Shan Petal.Mu － calpain mediates hippocampal neuron death in rats after lithium－pilocarpine－induced status epilepticus[J].Brain Res Bull，2008，15;76(1 － 2):90

[4]Tejada S，Sureda A，Roca C，etal.Antioxidant response and oxidative damage in brain cortex after high dose of pilocarpine[J].Brain Res Bull，2007，9(4):372

[5]Tsai HL，Chang CN，Chang SJ.The effects of pilocarpine－ induced status epilepticus on oxidative stress/damage in developing animals[J].Brain Dev，2010，32(1):25

[6]Freitas RM.The evaluation of effects of lipoic acid on the lipid peroxidation，nitrite formation and antioxidant enzymes in the hippocampus of rats after pilocarpine － induced seizures[J].Neurosci Lett，2009，15(2):140

[7]De Simoni MG，Perego C，Ravizza T，etal.Inflammatory cytokines and related genes are induced in the rat hippocampus by limbic status epilepticus[J].Eur J Neurosci，2000，12(7):2623

[8]Ravizza T，Vezzani A.Status epilepticus induces time－ dependent neuronal and astrocytic expression of interleukin－1 receptor type I in the rat limbic system[J].Neuroscience，2006，137(1):301

[9]Unsain N，Nunez N，Anastasia A，etal.Status epilepticus induces a TrkB to p75 neurotrophin receptor switch and increases brain－derived neurotrophic factor interaction with p75 neurotrophin receptor:an initial event in neuronal injury induction[J].Neuroscience，2008，154(3):978

[10]Unsain N，Montroull LE，Masco DH.Brain－derived neurotrophic factor facilitates TrkB down－regulation and neuronal injury after status epilepticus in the rat hippocampus[J].J Neurochem，2009，11(2):428

[11]Lahtinen L，Huusko N，Myohanen H，et al.Expression of urokinasetype plasminogen activator receptor is increased during epileptogenesis in the rat hippocampus[J].Neuroscience，2009，29(1):316

[12]Fabene PF，Merigo F，Galie M，et al.Pilocarpine－induced status epilepticus in rats involves ischemic and excitotoxic mechanisms[J].PloS ONE，2007，2(10):e1105

[13]Biagini G，Baldelli E，Longo D，et al.Proepileptic influence of a focal vascular lesion affecting entorhinal cortex－CA3 connections after status epilepticus[J].J Neuropathol Exp Neurol，2008，67(7):687

[14]Kim TY，Yi JS，Chung SJ，et al.Pyruvate protects against kainate － induced epileptic brain damage in rats[J].Exp Neurol，2007，208(1):159