多囊卵巢綜合癥和DNA氧化損傷的聯(lián)系

周曉梅 周燕妮

深圳市福田區(qū)婦幼保健醫(yī)院，廣東 深圳 250021

多囊卵巢綜合征( Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS)是一種復(fù)雜的，經(jīng)常發(fā)生的，高度異質(zhì)性的內(nèi)分泌異常疾病，已經(jīng)成為了絕經(jīng)前婦女中不排卵性不孕的主要原因之一[1]。胰島素抵抗或高胰島素血癥和高雄激素血癥是PCOS的兩個(gè)關(guān)鍵的、互為惡性循環(huán)的環(huán)節(jié)。目前，PCOS的病因?qū)W還不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為除了普遍的遺傳因素外，PCOS還與胰島素抵抗，肥胖，脂肪因子異常分泌，青春期發(fā)育亢進(jìn)等方面有關(guān)，雖對(duì)PCOS的病因進(jìn)行了大量研究，但確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚。針對(duì)青春期PCOS患者成年后不育問題，持續(xù)無排卵導(dǎo)致的不孕癥，目前的治療措施主要是就內(nèi)分泌代謝紊亂和不排卵等臨床特征所采取的對(duì)癥治療，排卵率和妊娠率都不是很理想，給患者身體上、心理上、經(jīng)濟(jì)上帶來了很大的困擾，因此深入探討PCOS的發(fā)病機(jī)制是很有必要的。近年來，PCOS病因與基因組不穩(wěn)定、DNA氧化應(yīng)激損傷之間的聯(lián)系逐漸受到人們的關(guān)注，累積的實(shí)驗(yàn)和臨床資料表明PCOS患者氧化應(yīng)激水平升高，并與胰島素抵抗存在密切關(guān)系，據(jù)此推測(cè)PCOS的發(fā)病機(jī)制可能與氧化應(yīng)激有關(guān)，很多疾病包括癌癥都與自由基誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化和DNA損害有牽連。

1 氧化和抗氧化與PCOS

氧化和抗氧化平衡被認(rèn)為是一重要因素參與許多疾病的發(fā)生、發(fā)展，甚至癌癥的發(fā)生及發(fā)展。

1.1 紅細(xì)胞丙二醛和谷胱甘肽與多囊卵巢Dincer Y等[2]在一項(xiàng)正常人組血清和PCOS組患者血清的研究中發(fā)現(xiàn)，PCOS婦女血漿脂質(zhì)過氧化物比正常血清組要高，但差異沒有達(dá)到顯著水平。而Sabuncu et al.[3]研究顯示PCOS婦女血漿脂質(zhì)過氧化物比正常血清組要顯著增高。谷胱甘肽是體內(nèi)一種重要的抗氧化劑，它能夠清除掉人體內(nèi)的自由基，清潔和凈化人體內(nèi)環(huán)境污染。Y.DI.NCER[4]等在一項(xiàng)正常人組全血和PCOS組患者全血的研究中發(fā)現(xiàn)：PCOS組的谷胱甘肽（GSH）的表達(dá)水平明顯比正常血清組要低，PCOS組有核血細(xì)胞的DNA鏈的斷裂率比對(duì)照組增加，且與雄激素水平呈正相關(guān)。細(xì)胞外壞境中，通過人工合成雄激素R1881治療后，GSH水平下降。他們推論：脂質(zhì)過氧化物、谷胱甘肽都與PCOS的發(fā)病有關(guān)，在生理調(diào)節(jié)下，雄激素可能改變氧化劑-抗氧化劑的平衡和導(dǎo)致局部雄激素水平升高。Tevfik Sabuncua等人[5]就PCOS婦女和健康婦女的氧化和抗氧化狀態(tài)（BMI）進(jìn)行了研究，氧化劑由測(cè)定紅細(xì)胞丙二醛（MDA）的濃度評(píng)估，而抗氧化狀態(tài)是由紅細(xì)胞谷胱甘肽（GSH）濃度評(píng)價(jià)的，PCOS婦女MDA高于對(duì)照組婦女，抗氧化物質(zhì)-谷胱甘肽，PCOS組顯著低于對(duì)照組。在患者中MDA水平顯示出與年齡、體重指數(shù)、腰臀比、收縮壓、舒張壓、甘油三酯和血糖、腰圍、胰島素呈顯著正相關(guān)，并與ISI呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。他們推測(cè)：PCOS婦女低谷胱甘肽的水平可能與胰島素抵抗相關(guān)聯(lián)，通過影響外周組織對(duì)胰島素的敏感性來發(fā)揮作用。

1.2 染色體斷裂、缺損，微核率和8羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）與多囊卵巢綜合癥 染色體斷裂、缺損是癌變中重要事件。外周血淋巴細(xì)胞中微核（MN）實(shí)驗(yàn)已被廣泛用作染色體損傷或基因組不穩(wěn)定的生物標(biāo)志物。另一方面，眾所周知，氧化應(yīng)激可能會(huì)導(dǎo)致DNA損傷，包括基本氧化引起的點(diǎn)突變，單、雙鏈斷裂，基因組不穩(wěn)定性。8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG）是DNA氧化損傷的特異產(chǎn)物，是公認(rèn)的內(nèi)源性及外源性因素對(duì)DNA氧化損傷的生物標(biāo)志物，8-羥基脫氧鳥苷作為DNA氧化損傷的可靠指標(biāo)也是最豐富的基礎(chǔ)修飾符之一。陳忠偉[6]等人收集健康人群、2型糖尿病無并發(fā)癥病例、2型糖尿病伴腎病病例各24 例，測(cè)定其尿液中8-OHdG含量，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病無并發(fā)癥病例和2型糖尿病伴腎病病例尿樣中的8-OHdG含量分別為（22.37±5.62）ng/mgCr和（23.80±7.58）ng/mgCr，明顯高于健康人的（15. 74±6.10）ng/mgCr(P<0.05)，且2型糖尿病伴腎病病例尿樣中的8-OHdG 含量要高于無并發(fā)癥病例，各組病例干預(yù)后的尿樣中8-OHdG含量均低于干預(yù)前的水平。應(yīng)用8-OHdG含量水平反映了2型糖尿病人群的DNA氧化損傷程度。8-OHdG 在PCOS血漿中的表達(dá)早前還沒有相關(guān)的文獻(xiàn)資料，直到近期才有對(duì)應(yīng)的一篇文獻(xiàn)資料。ZUHAL HAMURCU[7]等人調(diào)查了36例新診斷為PCOS患者和29例健康對(duì)照婦女，通過計(jì)算微核率和測(cè)定8-OHdG的水平來檢測(cè)多囊卵巢婦女中染色體損傷和氧化基本損傷：和健康的婦女相比，多囊卵巢婦女淋巴細(xì)胞取得的微核率顯著高于對(duì)照組（4.1+1.0與2. 1+0.6，P=0.001），而8-OHdG濃度水平在多囊卵巢婦女和與對(duì)照組（0.5+0.3與0.5+0.2，P=0.858）無差異，兩者在年齡、BM I、WHR (腰臀比)、類脂、DHEAS、性激素結(jié)合蛋白、空腹胰島素水平之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。他們認(rèn)為：這些結(jié)果可以揭示多囊卵巢綜合征婦女淋巴細(xì)胞的MN率增加可能表明染色體組織損傷。MN增加是不是疾病過程的結(jié)果或者就認(rèn)為是這種疾病產(chǎn)生的原因仍不確定。多囊卵巢綜合征婦女和健康婦女中8-羥基脫氧鳥苷血漿濃度水平作為DNA氧化損害標(biāo)志沒有不同，這可能與多囊卵巢綜合征婦女DNA內(nèi)在修復(fù)過程這一活動(dòng)有關(guān)。上述都說明了三個(gè)重點(diǎn)問題：氧化和抗氧化平衡可能是PCOS發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素，胰島素抵抗存在相關(guān)性。以上均表明氧化應(yīng)激與PCOS可能有著非常大的關(guān)系，至今雖然還是一個(gè)探討性的研究，但給今后的研究提供了一很好的平臺(tái)。特別是微核率和8-OHdG,可能也參與PCOS發(fā)病過程，今后將會(huì)有更多更深入的關(guān)于這方面研究。

2 其他疾病與PCOS

近來研究發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征也與幾個(gè)慢性類型的疾病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)，如2型糖尿病、高膽固醇血癥、高血壓、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和子宮內(nèi)膜癌。最近有報(bào)道，多囊卵巢綜合征婦女有卵巢癌和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，慢性無排卵，因此長(zhǎng)時(shí)間接觸的雌激素可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生，且可以發(fā)展為癌。子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素癌包括肥胖、高血壓、2型糖尿病，雌激素等等。多囊卵巢綜合征和子宮內(nèi)膜癌之間有關(guān)聯(lián)，這種聯(lián)系很多年前就已經(jīng)為人們所熟知。Iatrakis[8]等進(jìn)行了歷史回顧研究，分析匯總數(shù)據(jù)表明，PCOS婦女比非PCOS婦女子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率為3倍以上。Wild S等人[9]對(duì)年齡38-98歲婦女進(jìn)行回顧性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)PCOS婦女子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率比非PCOS婦女高6倍。D’Amelio R等人[10]進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，以評(píng)估PCOS與乳腺纖維瘤的關(guān)聯(lián)，研究發(fā)現(xiàn)：57%的乳腺纖維瘤患者出現(xiàn)卵巢囊性改變，Dr Bradley Chittenden等[11]認(rèn)為：慢性排卵障礙，從而導(dǎo)致雌激素刺激子宮內(nèi)膜持續(xù)增長(zhǎng)是一個(gè)重要因素，肥胖、高胰島素血癥、高雄激素血癥是危險(xiǎn)因素。肥胖癥，高血脂癥及高胰島素血癥，雄激素過多癥，不育不孕癥，持續(xù)無排卵，雌激素增多等等是多囊卵巢綜合征特征，也是發(fā)展成為這類癌癥的危險(xiǎn)因素。雌性激素水平升高可能引發(fā)刺激細(xì)胞增殖，增加DNA復(fù)制差錯(cuò)的數(shù)量和非整倍體產(chǎn)生，多囊卵巢綜合征病人染色體研究也顯示存在X染色體非整數(shù)倍增加，并且正常的X染色體分離比例低，同樣持續(xù)升高的血清雌激素濃度也可能刺激乳房激素敏感腫瘤的發(fā)生。

氧化與抗氧化平衡在PCOS發(fā)病過程中的作用是一個(gè)新的研究方向，而8-羥基脫氧鳥苷作為一種重要的DNA氧化損傷的生物標(biāo)志物，其是否參與多囊卵巢綜合征的發(fā)病，目前尚未見報(bào)道。

多囊卵巢綜合征患者血漿和尿液中8-羥基脫氧鳥苷的異常表達(dá)的報(bào)道較少，多囊性卵巢綜合癥病人染色體研究也顯示存在X染色體非整數(shù)倍增加。多囊卵巢綜合征患者血漿和尿液中8-羥基脫氧鳥苷水平能否作為血漿和尿液檢測(cè)的有效指標(biāo)需進(jìn)一步研究,抗氧化損傷能否作為PCOS治療的新靶點(diǎn)有待進(jìn)一步研究。

【參與文獻(xiàn)】

1.唐蓉輝,湯惠茹,王麗平,等. 深圳市漢族育齡婦女多囊卵巢綜合癥患病率及臨床特征分析 [J].罕少疾病雜志,2010, 17 (1):1-5.

2.Dincer Y, Ozer E, Kad?oglu P, Hatemi H, Akcay T. Effect of sex hormones on lipid peroxidation in women with polycystic ovary syndrome, healthy women and men. Endoc Res 2001;27:306-9.

3.Sabuncu T, Vural H, Harma M, Harma M. Oxidative stress in polycystic ovary syndrome and its contribution to the risk of cardiovascular disease. Clin Biochem 2001; 34:403–7.

4.DNA damage, DNA susceptibility to oxidation and glutathione level in women with polycystic ovary syndrome, Y. DI˙ NCER1, T. AKCAY1, T. ERDEM2, E. ILKER SAYGI˙LI˙1 & S. GUNDOGDU, Scand J Clin Lab Invest 2005; 65:721–728.

5.Oxidative stress in polycystic ovary syndrome and its contribution to the risk of cardiovascular disease, Tevfik Sabuncua, Hu¨seyin Vuralb, Clinical Biochemistry 34 (2001) 407-413.

6.陳忠偉，趙丹，趙錦，彭績(jī)，2型糖尿病人群DNA氧化損傷的研究，中國熱帶醫(yī)學(xué)2009年第9卷第7期CHINA TROPICAL MEDICINE Vol.9 No.7 July 2009.

7.ZUHAL HAMURCU1, FAHR_I BAYRAM2, GU¨ VEN KAHR_IMAN3，Micronucleus frequency in lymphocytes and 8-hydroxydeoxyguanosine level in plasma of women with polycystic ovary syndrome，Gynecological Endocrinology, 2010; Early Online, 1–6.

8.Iatrakis G, Zervoudis S, Saviolakis A et al. 2006 Women youngerthan 50 years with endometrial cancer. European Journal of Gynaecological Oncology 27, 399–400.

9.Wild S, Pierpont T, Jacobs H et al. 2000 Long-term consequences of polycystic ovary syndrome: results of a 31 year follow up. Human Fertility 3, 101–105.

10.D’Amelio R, Farris M, Grande S, Feraudo E, Iuliano A, Zichella L.Association between polycystic ovary and fibrocystic breast disease. Gynecol Obstet Invest 2001; 51: 134–7.

11.Dr Bradley Chittenden，BG Chittenden1,4, G Fullerton1, A Maheshwari2, S Bhattacharya3，Polycystic ovary syndrome and the risk of gynaecological cancer: a systematic review，Reproductive BioMedicine Online，2009 398-405.