亞砷酸對慢性白血病患者的影響

郭子文，許曉軍

（中山市人民醫(yī)院，廣東 中山 528400）

慢性白血病分為慢性髓細(xì)胞性和慢性淋巴細(xì)胞性白血病，慢性髓細(xì)胞性白血病又稱慢性粒細(xì)胞白血病（CML），占慢性白血病的95%，為一種在造血干細(xì)胞發(fā)生的惡性骨髓增殖性疾病。使用細(xì)胞毒藥物進(jìn)行化療是慢性期白血病主要的治療方法，近年來，慢性白血病采用亞砷酸As2O3治療獲得較好療效[1]。我院2004年1月至2010年5月采用亞砷酸注射液進(jìn)行治療的慢性粒細(xì)胞白血病患者18例，取得較滿意療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組患者18例，男14例，女4例；年齡28～61歲，平均49歲，中位年齡45歲；11例為慢性期，5例為加速期，2例為急變期；10例為初治，8例為復(fù)治（采用羥基脲及干擾素先后治療等），病程時(shí)間為27 d～49個(gè)月。入院時(shí)患者臨床表現(xiàn)，2例白細(xì)胞總數(shù)＜10×109/L，16例（10～306）×109/L；3例血小板＜100×109/L，11例（100～145）×109/L，4例＞450×109/L；8例血紅蛋白＜100 g/L，10例≥100 g/L；骨髓像中、晚幼粒細(xì)胞增多，以粒系增生為主，11例增生活躍，7例增生極度活躍；16例脾臟（肋弓下2～20 cm）腫大；18例CML患者Ph1染色體檢測均為陽性。各期進(jìn)行評價(jià)的診斷標(biāo)準(zhǔn)按國內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 方法

給予亞砷酸注射液（黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），10 mL/d加入500 mL 5%的葡萄糖溶液緩慢靜滴，1個(gè)周期為28～35 d，針對白細(xì)胞比較高的患者，同時(shí)口服3～7 d羥基脲（1.0～3.0）g/d，根據(jù)病情的變化在治療期間對癥治療。

1.3 療效評定

治療過程中血常規(guī)檢查每周2～3次，電解質(zhì)、肝腎功能及血糖各1次，在治療前后對患者骨髓Ph1染色體進(jìn)行監(jiān)測，對臨床變化做好記錄。療效評定標(biāo)準(zhǔn)[2]分為完全緩解（CR），部分緩解（PR）和無效（NR）。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

18例患者中，CR 10例（55.6%），PR 6例（33.3%），NR2例（11.1%）?？傆行蕿?8.9%。2例（NR）無效的患者中，1例為急變期，1例為加速期。慢性11例患者中，CR9例，PR2例，總有效率為100%。

2.2 緩解時(shí)間

所有患者起效時(shí)間均在2周后，顯效時(shí)間15～20 d，以脾臟逐漸回縮和白細(xì)胞下降為主要表現(xiàn)。1個(gè)周期8例CR，2個(gè)周期2例CR，為21～62 d，平均為43 d。

2.3 毒副反應(yīng)

治療過程中7例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛和便秘等，漿膜腔積液1例，以顏面部和四肢為主的浮腫3例，皮疹1例，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高的一過性肝功能損害3例。在對癥治療后均消失或好轉(zhuǎn)，對反應(yīng)較嚴(yán)重的1例患者停藥后癥狀消失，治療繼續(xù)進(jìn)行。所有患者均無心臟、神經(jīng)、腎功能副反應(yīng)的發(fā)生。

3 討論

近年來，隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)等學(xué)科的飛速發(fā)展，更深入的了解了慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)病機(jī)制，CML為骨髓惡性增生性疾病，年發(fā)病率為1/10萬，占白血病的20%。本病病程比其它白血病長，起病緩慢，易發(fā)生骨髓纖維化和急變。目前，仍以羥基脲和馬利蘭為主要的治療藥物，雖癥狀可以緩解，但慢性期不能有效延長，對進(jìn)入加速期或急變期阻止不了[3]。干擾素曾為進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植的患者一線的治療藥物[4]，但美國NCCN治療指南中（2006版）已將其調(diào)整為二線用藥[5]。因?yàn)楸舅庪m可延長部分患者的生存期，但患者中絕大部分都有骨髓纖維化或急變等不可逆的病情轉(zhuǎn)變發(fā)生。異基因骨髓移植在治療CML上效果顯著，但價(jià)格在目前較為昂貴，患者在使用時(shí)因經(jīng)濟(jì)原因受到限制，不能廣泛應(yīng)用于臨床。伊馬替尼是利用分子靶位進(jìn)行治療，但價(jià)位也很高，普通患者難以負(fù)擔(dān)。采用亞砷酸注射液進(jìn)行治療CML，研究發(fā)現(xiàn)，體外試驗(yàn)表明砷劑可提高增生的抑制率，同時(shí)會(huì)出現(xiàn)DNA梯形條帶和凋亡的形態(tài)學(xué)改變；亞砷酸注射液能使K562細(xì)胞內(nèi)酪氨酸磷酸減少，進(jìn)而降低酪氨酸激酶的活性，同時(shí)也降低BCR-ABL融合蛋白[6]，這些均為亞砷酸注射液有效對抗CML腫瘤細(xì)胞作用的顯現(xiàn)。多年研究顯示，亞砷酸注射液DNA、RNA的合成抑制、對白細(xì)胞膜的破壞及增殖能力的喪失作用都較強(qiáng)，可使細(xì)胞凋亡。我院采用亞砷酸注射液治療慢性白血病患者18例，CR10例（55.6%），PR 6例（33.3%），NR2例（11.1%）?？傆行蕿?8.9%，所有患者起效時(shí)間均在2周后，顯效時(shí)間15～20 d，不產(chǎn)生耐藥，均無心臟、神經(jīng)、腎功能副反應(yīng)的發(fā)生，不良反應(yīng)小，長期使用不導(dǎo)致骨髓纖維化，對骨髓的造血不抑制。綜上，亞砷酸治療慢性粒細(xì)胞白血病毒副反應(yīng)較輕，安全可靠，經(jīng)濟(jì)，患者可耐受，為一種有效藥物，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] Puccett E,Guller S,Orleth A,et al.BCR-ABL mediates arsenic trioxide induced apoptosis independently of its aderrant kinaseactivity[J]. Cancer Res,2000,60(13):3 409-3 413.

[2] 張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(第2版)[M].北京:科學(xué)出版社, 1998:219.

[3] O,Dwyer ME,MJ,Druker BJ.Recent advancements in the treatment of chronic myelogenous leukemia[J].Blood,2002,53:369-381.

[4] Wang H,Cheng F,Cuenca A,et al.Imatinib mesylate(STI-571)Enhance Antigen-presenting cell function and overcomes tumor-induced CD4+T-cell tolerance[J].Blood,2005,105(3):1 135-1 143.

[5] 劉 利,劉 強(qiáng).非清髓單倍體造血干細(xì)胞移植聯(lián)合格列衛(wèi)治療慢慢粒細(xì)胞白血病[J].臨床血液學(xué)雜志,2006,19(1):3-6.

[6] 肖冬梅,孫關(guān)林,蘇 卉,等.As2O3對K562細(xì)胞BCR-ABL蛋白酪氨酸磷酸化的影響[J].中華血液學(xué)雜志,1999,20(12):637-640.