燈盞細(xì)辛的腦保護(hù)作用研究進(jìn)展

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(天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 300193)

燈盞細(xì)辛是菊科植物短葶飛蓬Erigermbreviscapus(Vant.)Hand.-Mazz的干燥全草，又名燈盞花，性寒、微苦、甘溫辛，具有散寒解表、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、消炎止痛的功效，臨床主要用于治療缺血性心腦血管病、冠心病、高黏滯血癥等。近年來，大量文獻(xiàn)對其腦保護(hù)作用及臨床應(yīng)用進(jìn)行了深入研究，本文將有關(guān)文獻(xiàn)報道綜述如下。

1 抗腦缺血/再灌注損傷

研究表明，燈盞細(xì)辛預(yù)處理可顯著減少腦缺血/再灌注大鼠血清神經(jīng)元稀醇化酶生成、縮小腦梗死體積比、改善神經(jīng)功能評分，明顯減輕腦缺血再灌注損傷[1]。

燈盞細(xì)辛注射液不僅可降低腦缺血再灌注大鼠腦含水量，降低血腦屏障通透性，而且腦代謝物質(zhì)檢測顯示,燈盞細(xì)辛治療組比模型組同時間點(diǎn)N-乙酰天門冬氨酸與肌酐比值減低，膽堿與肌酐比值增大。證實燈盞細(xì)辛能夠減輕大鼠腦缺血再灌注損傷的機(jī)制，可能是通過調(diào)節(jié)腦缺血再灌注后的物質(zhì)代謝，減輕腦水腫[2]。

劉云潔等[3]制備沙土鼠前腦缺血再灌注模型，采用開闊法檢查沙土鼠腦缺血后神經(jīng)功能評分，以研究燈盞花素注射液對沙土鼠腦缺血再灌注后相關(guān)行為影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙土鼠腦缺血再灌注后1、2、4和7 d，燈盞花素組沙土鼠行為學(xué)評分明顯低于模型組，減輕沙土鼠腦缺血再灌注損傷。

劉華等[4]用T2加權(quán)像法(T2WI)動態(tài)評價大鼠腦缺血再灌注后腦梗死面積的變化，T2WI和TTC染色均顯示燈盞細(xì)辛治療后減小了腦梗死面積比，從而對腦缺血再灌注損傷起到一定程度的改善作用。

燈盞細(xì)辛臨床治療急性腦梗死患者，顯效率、總有效率均優(yōu)于對照組，且毒副作用小，是目前治療急性腦梗死安全有效的藥物[5]。

2 改善腦功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，提高學(xué)習(xí)記憶能力

燈盞花素可改善慢性腦缺血誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷，減少神經(jīng)元損傷和抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載。

王永麗等[6]為研究燈盞花素對AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響，選用東莨菪堿造模的雄性KM小鼠，用小鼠跳臺儀測試行為學(xué)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)燈盞花素能明顯降低模型小鼠錯誤次數(shù)，延長錯誤潛伏期；且能明顯降低腦內(nèi)膽堿酯酶(AchE)活性；通過調(diào)節(jié)中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)改善臨床學(xué)習(xí)記憶功能。

郭莉莉等[7]用雙側(cè)腦室注射β-淀粉樣蛋白聯(lián)合腹腔注射D-半乳糖方法建立癡呆大鼠模型，采用Morris水迷宮方法檢測大鼠學(xué)習(xí)記憶能力、比色法檢測乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BuChE)活性。與模型組相比，燈盞細(xì)辛組大鼠在定向航行和空間探索中逃避潛伏期時間和穿越平臺時間縮短，穿越平臺次數(shù)增加，提高癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力；促進(jìn)腦組織中膽堿酯酶活性趨向于正常。

3 對細(xì)胞凋亡的影響

燈盞花素是從中藥燈盞花中提取的，具有顯著抗血小板和血栓形成的活性，通過清除自由基和凋亡細(xì)胞而保護(hù)大腦。小鼠雙側(cè)頸總動脈夾閉法建立重復(fù)全腦缺血再灌注模型，可以使海馬CA1區(qū)幸存的錐體細(xì)胞數(shù)量減少，提高NOS活性，并增加DNA片段化程度，同時伴隨著XIAP mRNA表達(dá)顯著下調(diào)；5，20和80 mg/kg燈盞花素能劑量依賴性減少缺血小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的死亡，降低NOS活性，并抑制DNA片段化的產(chǎn)生以及XIAP mRNA表達(dá)的下調(diào)，通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡而減輕缺血再灌注引起的腦損傷[8]。燈盞花素的抗凋亡作用可能還與其抑制Fas蛋白的表達(dá)有關(guān)[9]。

腦組織缺血再灌注后發(fā)生凋亡，由于能量代謝及一些內(nèi)源性物質(zhì)刺激Ca2+釋放，誘導(dǎo)c-Fos的表達(dá)，從而促進(jìn)凋亡，而Bcl-2可抑制Ca2+釋放，發(fā)揮抗凋亡作用。燈盞花素就是通過上調(diào)Bcl-2，下調(diào)c-Fos和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3蛋白水平，從而抑制腦缺血再灌注損傷后細(xì)胞凋亡的[10]。

除甲素外，燈盞乙素也是燈盞花提取物燈盞花素中的主要活性成分。燈盞乙素應(yīng)用于缺血再灌注損傷大鼠可明顯縮小腦梗死體積，降低腦細(xì)胞凋亡百分率，抑制腦組織Caspase-3 mRNA及其蛋白的表達(dá)[11]。

4 抗氧化、清除和抑制氧自由基的作用

正常情況下腦組織生成的自由基會被抗氧化酶類及自由基清除劑清除，而在缺血再灌注時，抗氧化酶類大量消耗，不能有效清除因而導(dǎo)致自由基增多。中藥燈盞細(xì)辛能有效提高腦組織內(nèi)抗氧化酶類的活性，降低自由基產(chǎn)物的產(chǎn)生，具有良好的抗自由基作用。

朱麗娜等[12]研究了燈盞花素對小鼠腦缺血再灌注引起抗氧化酶活性改變的影響。結(jié)果表明，燈盞花素明顯提高腦缺血再灌注引起的腦組織SOD、GSH-PX和CAT的活性，減少腦組織MDA含量，有利于減輕腦缺血再灌注損傷。毛俊琴等[13]采用液壓顱腦損傷模型，也得到相同的結(jié)論。

崔琳等[14]體外培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞，探討燈盞乙素對過氧化氫(H2O2)損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。結(jié)果顯示燈盞乙素可保護(hù)過氧化氫誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，其作用可能與抗氧化、增強(qiáng)抗氧化酶SOD、GSH-PX、CAT的活力有關(guān)。

總咖啡酸酯是燈盞細(xì)辛的另一有效組分，20、40、60 kg/mg均能明顯降低缺血再灌注大鼠腦含水量，升高SOD、GSH-PX、CAJ活力和GSH含量，同時降低MDA的含量，其中20 kg/mg的總咖啡酸酯作用尤為顯著[15]。

5 對炎癥反應(yīng)的作用

體外培養(yǎng)大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMECs)，以腫瘤壞死因子-α(TNF-α)為損傷誘導(dǎo)劑建立炎癥損傷模型，分別采用雙抗體夾心ELISA法、流式細(xì)胞術(shù)法檢測燈盞細(xì)辛注射液對炎癥因子、黏附分子表達(dá)的影響。結(jié)果表明，燈盞細(xì)辛注射液可以抑制TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞IL-1β高表達(dá)，降低TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1和VCAM-1高表達(dá)，對腦缺血炎癥損傷具有一定保護(hù)作用[16]。燈盞細(xì)辛其主要有效成分為黃酮類和咖啡酸酯類等化合物，目前對于其黃酮類成分研究較多，但對于咖啡酸酯類物質(zhì)的藥理學(xué)研究卻較少。研究考察燈盞細(xì)辛中總咖啡酸酯對TNF-α誘導(dǎo)的BMEC黏附分子ICAM-1表達(dá)的影響，初步探討總咖啡酸酯抗腦缺血炎癥損傷的機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總咖啡酸酯可以下調(diào)TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1 mRNA和蛋白高表達(dá)，這可能是燈盞細(xì)辛發(fā)揮抗腦缺血炎癥損傷的機(jī)制之一[17]。

燈盞細(xì)辛可顯著降低急性腦梗死患者血漿中TNF-α水平，改善急性腦梗死患者的預(yù)后[18]。將60例自發(fā)病至入院不超過24 h的急性腦梗死患者隨機(jī)分為2組：A組常規(guī)治療組，B組燈盞細(xì)辛治療組。A組患者根據(jù)病情給予脫水、營養(yǎng)腦細(xì)胞等常規(guī)治療；B組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用燈盞細(xì)辛30 L加入NS 250 mL靜滴，1次/d，14 d。測定發(fā)病24 h內(nèi)及治療14 d后血清sICAM-1 和TNF-α的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組在起病24 h內(nèi)血清TNF-α水平差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療14 d后，B組血清TNF-α水平明顯低于A組(P< 0.05)。結(jié)論燈盞細(xì)辛能使急性腦梗死患者血清sICAM-1和TNF-α表達(dá)下調(diào)，有減輕急性腦梗死后炎癥反應(yīng)的作用[19]。

6 存在問題與展望

燈盞細(xì)辛具有很高的藥用價值，尤其是燈盞花素。目前已廣泛用于臨床治療各種心、腦血管疾病。目前，國內(nèi)對于燈盞細(xì)辛的研究多采用動物實驗，選取的指標(biāo)也過于宏觀化。對于今后的研究應(yīng)更關(guān)注于體外方面，了解其治療疾病的根本途徑。

燈盞細(xì)辛口服生物利用率低、代謝廣泛、消除快，因此臨床上多用注射劑。但在動物實驗研究中，由于靜脈給藥不方便因而改為腹腔注射，這兩種給藥方式是否能達(dá)到相同的療效，動物模型與人體模式又存在著怎樣的差別，還需進(jìn)一步研究。

中藥具有多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，一味中藥有多種臨床療效，既是它的優(yōu)點(diǎn)，也是棘手之處。藥物作用存在著不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，各通路之間又相互關(guān)聯(lián)，到底中藥是作用于某一條通路發(fā)揮多種作用的，還是作用于多條通路發(fā)揮某一類作用的；到底在各條通路之間中藥起到一個什么樣的作用，中藥各種療效之間又存在著怎樣的聯(lián)系，這些都需要我們投入大量精力進(jìn)行研究，充分挖掘中藥有效成分對疾病作用的具體機(jī)制，為臨床用藥提供更科學(xué)、可靠的依據(jù)。

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