淺述異甘草酸鎂治療肝臟疾病的臨床應用進展*

丁 蘭

(天津市傳染病醫(yī)院，天津市肝病醫(yī)學研究所，天津 300192)

異甘草酸鎂(magnesium isoglycyrrhizinate,MgIG)是甘草酸(glycyrrhizic acid,GA)單一立體異構體鎂鹽，18α-GA含量達98% 以上，具有較強的抗炎、保護肝細胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用[1，2]。MgIG是第四代甘草酸制劑，為多功能的肝細胞保護劑，是臨床常用的降酶保肝藥物。現(xiàn)將MgIG的臨床應用進展作一綜述。

1 甘草酸制劑

甘草酸為甘草的主要成分，甘草酸由一分子甘草苦質酸和兩分子葡萄糖醛酸組成，以18α-GA和18β-GA兩種立體異構體的形式存在。甘草酸具有多重保護肝細胞的作用機制，主要包括抗炎、抗氧化、抗肝臟毒物、抗肝纖維化、穩(wěn)定細胞膜、調節(jié)免疫、抗變態(tài)反應、抗補體活性、抑制Ca2+內(nèi)流、防止細胞凋亡及增加內(nèi)源性類固醇產(chǎn)生等[3]。因此，甘草酸制劑目前已廣泛應用于各種急、慢性肝病的治療，并在肝病的治療領域中占有重要的地位[4]。

甘草酸制劑在臨床治療肝臟疾病上已經(jīng)歷了三代，第一代甘草酸制劑甘草甜素片及第二代以β體甘草酸單銨鹽為主要成分的復方甘草酸制劑，因為其各自的局限性限制了臨床廣泛應用。隨著研究者對甘草酸的深入研究，發(fā)現(xiàn)甘草酸中含量較少的α體甘草酸，具有親脂性好、抗炎活性強、肝臟靶向性高、不良反應少等優(yōu)點，并研制出第三代甘草酸制劑。甘草酸二銨是α體和β體的混合制劑，其作為代表藥主要化學成分為α體的甘草酸二銨鹽，該藥物具有較強的抗炎、保護肝細胞膜、改善膽紅素代謝、抗肝纖維化等作用，還能誘導干擾素的產(chǎn)生，激活巨嗜細胞的功能，在抗病毒、抗腫瘤及免疫調節(jié)等方面起到了重要作用[5]，已廣泛用于各型肝炎的治療。MgIG是第四代甘草酸制劑，是從天然植物甘草中提取的甘草酸經(jīng)過堿催化、異構化后成鹽精制而得[6]。其有效成分是單一的18α-異構體甘草酸，肝臟是18α-異構體甘草酸藥物的特異性靶器官，具有多種的肝細胞保護作用。

2 異甘草酸鎂

MgIG是一種肝細胞保護劑，具有抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用。MgIG對D-Gal引起大鼠急性肝損傷具有防治作用，能阻止中毒后引起的大鼠血清轉氨酶升高，減輕肝細胞變性、壞死及炎癥細胞浸潤；對CCl4引起大鼠慢性肝損傷具有治療效果，能改善CCl4引起慢性肝損傷大鼠的肝功能，降低NO水平，減輕肝組織炎癥活動度及纖維化程度；對Gal/弗氏全佐劑誘發(fā)的小鼠免疫性肝損害亦有保護作用，能降低血清轉氨酶、血漿NO水平及減輕肝組織損害。有研究者通過建立刀豆蛋白A(ConA)誘導的小鼠免疫性肝損傷模型，進一步探討MgIG作用機制及療效。實驗結果顯示，MgIG明顯降低肝損傷小鼠血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬酸氨基轉移酶(AST)活性，改善肝組織病理損傷，對ConA誘導的免疫性肝損傷具有顯著的保護作用，同時MgIG能降低丙二醇(MDA)及髓過氧化物酶(MPO)含量，升高超氧化物岐化酶(SOD)活性，降低腫瘤壞死因子(TNF)α和干擾素(IFN)γ含量及新蝶呤水平，MgIG通過調節(jié)免疫及抗氧化等作用機制，發(fā)揮保護肝細胞的作用[7]。在體外實驗中，MgIG對大鼠肝星狀細胞(HSC)的增殖具有明顯的抑制作用，并呈現(xiàn)出一定的劑量時間依從關系，MgIG作用時間越長，抑制作用越明顯。MgIG還具有抗細胞氧化作用。實驗結果提示MgIG在治療肝臟纖維化中可能具有良好的應用前景[8,9]。MgIG靜脈注射后藥物的分布較為迅速，分布半衰期(t1/2α)為(1.46±0.35) h，消除速度較慢，消除半衰期(t1/2β)為(23.95±4.72)h。該藥在大鼠體內(nèi)的血漿蛋白結合率為87.7%[6]。通過肝-腸循環(huán)維持MgIG在肝組織中較高的有效濃度。MgIG在輕度慢性肝病患者體內(nèi)的t1/2β為(27.60±7.82)h[10]。在慢性肝炎患者的應用中，MgIG注射液總體耐受性良好[11]。毒性試驗表明，α體甘草酸更安全。

3 臨床應用

3.1肝臟疾病 肝臟疾病是一種常見的傳染病，其中慢性乙型肝炎(CHB)是威脅人類健康的嚴重疾病，其可導致肝硬化、原發(fā)性肝癌、肝衰竭及死亡?？寡妆８问遣《拘愿窝拙C合治療的一部分，須在病原學或特異性治療的基礎上適當選用抗炎保肝藥物。近年來MgIG注射液在臨床廣泛應用于肝臟疾病。MgIG注射液100～150 mg/d明顯改善慢性乙型肝炎患者的臨床癥狀和肝功能指標，延緩肝纖維化，見效快，副作用輕微[12，13]。臨床綜合治療加用MgIG對肝硬化失代償期的肝功能也具有改善作用，治療后各項肝功能指標均顯著降低，與治療前比較有統(tǒng)計學意義，但是對肝臟的形態(tài)及脾臟腫大的患者無明顯療效[14]。MgIG與復方甘草酸苷對慢性乙型肝炎患者進行對照治療中，MgIG注射液能顯著改善患者臨床癥狀、體征及肝功能指標，尤其是ALT、血清膽紅素(SB)復常時間明顯優(yōu)于復方甘草酸苷(P<0.05)，而且未發(fā)生明顯的不良反應，臨床使用安全有效[15,16]。MgIG注射液與甘草酸二銨注射液對照治療慢性乙型肝炎，MgIG組各項指標較治療前下降更顯著(P<0.05)，安全性好[17,18]。沈思蘭等[19]通過MgIG與甘草酸二銨對比，觀察MgIG治療病毒性肝炎的療效，結果顯示肝功能復常率MgIG組病例達95%，甘草酸二銨組77.5%，并且MgIG組谷丙轉氨酶復常時間比甘草酸二銨組明顯減少，兩組有顯著性差異(P<0.05)。提示MgIG在改善癥狀和降酶方面療效更佳，顯效率明顯，安全性更好。MgIG聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積性肝炎，ALT和AST顯著降低，特別是血清總膽紅素(TBIL)恢復明顯，與治療前比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且不良反應少[20,21]。MgIG與拉米夫定聯(lián)合治療慢性乙型肝炎，治療組乙型肝炎e-抗原(HBeAg)陰轉率、HBV-DNA陰轉率、抗HBe陽轉率均明顯高于對照組(P<0.01)；肝纖維化指標明顯下降(P<0.05)。MgIG聯(lián)合拉米夫定，其抗病毒、改善肝功能、抗肝纖維化治療作用明顯提高[22]。臨床研究者用MgIG治療原發(fā)性膽汁性肝硬化，治療后肝功能各項指標均明顯改善，同時外周血中調節(jié)性T細胞的比例上升，推測MgIG可能通過改善調節(jié)性T細胞的免疫調節(jié)功能，抑制自身反應性T細胞對膽管細胞和肝臟的損害。

3.2非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種病變主體在肝小葉以肝細胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征但無過量飲酒史的臨床綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)和脂肪性肝硬化。單純性非酒精性脂肪肝為良性可逆性病變，但在出現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎后，發(fā)生肝纖維化、肝硬化的概率明顯增高。NAFLD還可能發(fā)展為肝癌[23]。周曉玲等[24]觀察MgIG聯(lián)合強肝消脂飲對非酒精性脂肪肝胰島素抵抗指數(shù)的影響。治療結果顯示，ALT、AST明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，同時患者總膽固醇(CHOL)及甘油三酯(TG)亦呈下降趨勢，與治療前比較有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。MgIG聯(lián)合強肝消脂飲通過改善胰島素抵抗，增加肝細胞對胰島素的敏感性，從而調節(jié)血脂代謝，起到治療NAFLD的作用。MgIG聯(lián)合復方二氯醋酸二異丙胺治療NAFLD，肝功能、血脂與治療前比較有顯著性差異(P<0.01)，兩藥聯(lián)合有協(xié)同作用[25]。MgIG聯(lián)合丹參治療能促進肝內(nèi)脂肪代謝，顯著改善NAFLD患者的肝功能及血脂，對NAFLD患者有較好的療效[26]。

3.3藥物性肝損害 藥物性肝損害(DILI)是指在應用某些治療劑量的藥物時，肝臟受藥物及其代謝產(chǎn)物毒性損害或肝臟對藥物及代謝產(chǎn)物發(fā)生過敏反應所引起的疾病。肝臟是大多數(shù)藥物在體內(nèi)進行代謝轉化的主要器官。MgIG可能通過抑制炎癥而發(fā)揮抗慢性肝損害作用，且對巨噬細胞的分泌功能有抑制作用，使NO水平明顯下降[27]。據(jù)臨床實踐，常規(guī)基礎藥物加用MgIG用于治療藥物性肝損害，其降低血清ALT、AST、γ-谷氨酰轉移酶(γ-GT)指標療效顯著，降低血清甲狀腺刺激激素結合抑制免疫球蛋白(TBIL)的作用亦明顯，總有效率明顯高于對照組，具有統(tǒng)計學意義[28,29]。MgIG應用于腫瘤患者接受化療時及化療后并發(fā)藥物性肝損害的治療后，ALT、AST、TBIL檢測值均顯著低于對照組(P<0.05)，顯效率高于對照組(P<0.05)。提示該藥能夠顯著減輕化療藥物性肝損害，并且明顯降低化療藥物性肝損害的發(fā)生率[30,31]。急性白血病患者中大劑量化療第1日起同時給予MgIG治療，可明顯降低肝損害的發(fā)生率，與出現(xiàn)肝損害后加用MgIG比較有顯著性差異(P<0.05)，兩組肝功能恢復也具有顯著性差異(P<0.05)。單純化療出現(xiàn)肝損害的患者加用MgIG也使肝功能明顯改善[32]。

3.4肝臟相關疾病及其他 應用肝動脈化療栓塞(TACE)療法可以發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌術后患者一些術前未發(fā)現(xiàn)的小病灶，也能早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)，兼有治療預防復發(fā)的作用，提高生存率。綜合治療藥物加用MgIG應用于原發(fā)性肝癌行TACE術后患者的保肝治療，在TACE術前3d和術后5d用藥，結果顯示MgIG可明顯改善患者肝功能，對TACE引起的肝細胞損害有顯著的保護作用，并且可拮抗TACE副反應，減少患者術后不良反應的發(fā)生[33]。張憲祥等[34]研究發(fā)現(xiàn)，肝切除術開始時給予MgIG 150 mg，術后連續(xù)用藥7 d，術后ALT、AST明顯低于對照組(P<0.05或0.01)，至術后第7 d時，實驗組大多數(shù)患者的血清ALT水平降至正常(64.5%)。MgIG可降低肝切除術后患者血清轉氨酶的急劇升高，減輕手術對肝細胞的損害，較好地改善肝功能，減少并發(fā)癥發(fā)生，并具有很高臨床應用安全性。MgIG 50～200 mg/kg劑量內(nèi)，可減輕肝細胞變性、碎屑壞死及炎性浸潤，抑制轉氨酶升高，降低NO水平，并能改善肝細胞代謝障礙，促進白蛋白合成[27]。茅益民等[35]研究發(fā)現(xiàn)，100 mg/d和200 mg/d劑量的MgIG，治療慢性肝炎4周后，ALT復常率和總有效率分別為60.71%和83.93%、82.46%和96.49%，200 mg/d劑量的總有效率顯著高于100 mg/d劑量(P=0.0255)。MgIG 100 mg/d和200 mg/d劑量可以安全、有效地治療ALT升高的慢性肝炎患者，200 mg/d劑量顯示出療效上的優(yōu)勢，延長療程可增加降酶療效。

4 小結

MgIG作為第四代甘草酸制劑，與以往的甘草酸制劑比較，具有以下特點：①MgIG的單一立體異構體鎂鹽是甘草酸的優(yōu)勢構型，其藥效學及藥動學優(yōu)勢突出；②是肝細胞保護劑，具有較強的抗炎、保護肝細胞膜、抗生物氧化等作用，在降酶程度和降酶速度方面有明顯的優(yōu)勢；③安全性好，不良反應輕微；④具有特異性靶向作用，起效快，藥物清除半衰期可長達24h，滿足每日1次給藥；⑤應用范圍廣，適用于各種肝臟疾病的治療。MgIG注射液在病毒性肝炎及肝臟相關疾病治療方面值得臨床應用。

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