替米沙坦對高血壓患者胰島素抵抗的影響

楊 菊（江蘇省南通市老年康復醫(yī)院心血管內(nèi)科 226001）

高血壓患者約有50%的存在不同程度的胰島素抵抗（insulin resistance,ISR）[1],ISR是一個獨立的心血管危險因子,它與高血壓病的發(fā)生、發(fā)展、治療和預后均密切相關(guān)[2]。改善ISR是預防和治療高血壓的中心環(huán)節(jié)[3]。本文觀察了高血壓不同危險組患者服用替米沙坦（telmisartan）前后血壓、空腹血糖（fasting blood glycaemia,FPG）、空腹血漿胰島素水平（fasting insulin,FINS）及胰島素敏感指數(shù)（insulin seasitivity index，ISI）的變化,旨在探討替米沙坦對高血壓患者ISR的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月至2009年5月在本院門診及住院的高血壓患者60例,按2005年中國高血壓防治指南診斷標準分為低危組22例,其中男13例,女9例,平均年齡（57.2±6.13）歲,無吸煙及高脂血癥者；中危組20例,其中男12例,女8例,平均年齡（60.9±8.28）歲,吸煙6例,高脂血癥7例；高危組18例,其中男10例,女8例,平均年齡（63.6± 6.36）歲,吸煙10例,高脂血癥11例。對照組20例為健康成人體檢者,其中男12例,女8例,平均年齡（57.5±5.32）歲,吸煙2例,高脂血癥1例。所有對象排除繼發(fā)性高血壓,急性心肌梗死,糖尿病及其他內(nèi)分泌疾病,慢性心、肝、腎功能不全及嚴重心律失常者。治療隨訪期間,凡未正規(guī)服藥,服藥種類自行變換,加服其他降壓藥或干預血脂、血糖代謝的藥物者以及失訪者予以排除。

1.2 方法 根據(jù)患者血壓水平給予替米沙坦80～160mg/d,劑量以降壓效果而定,在開始治療后4周內(nèi)調(diào)整,療程12周。全部病例于開始治療當日及隨診治療結(jié)束時固定時間、人員用水銀血壓計測患者休息15min后坐位血壓3次,取其平均值。于開始治療當日及隨診治療結(jié)束時分別檢測患者禁食10h以上的FPG、FINS。測定FPG采用GOD-PAP法,FINS檢測采用放免法,ISI用下式計算：ISI=ln[1/（FPG×FINS）]。

2 結(jié)果

2.1 3組高血壓患者治療前與對照組FPG、FINS和ISI比較3組高血壓患者與對照組FPG比較無明顯差異；3組間FINS比較無明顯差異,但均高于對照組（P＜0.01）；3組間ISI比較無明顯差異,但均低于對照組（P＜0.01）,見表1。

2.2 3組高血壓患者治療前、后血壓比較 治療前中、高危組患者血壓均高于低危組（P＜0.05）,中、高危組血壓相似。治療后各組血壓均顯著下降,治療前、后比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；中、高危組降壓幅度高于低危組（P＜0.01）,見表2。

2.3 替米沙坦對3組高血壓患者FPG、FINS和ISI的影響替米沙坦對3組高血壓患者的FPG無明顯影響；可使低、中危組患者的FINS降低,ISI增高（P＜0.01）,兩組間FINS、ISI比較無差異；而對高危組患者的FINS和ISI無明顯影響,見表3。

表1 3組高血壓患者治療前與對照組各參數(shù)比較（±s）

表1 3組高血壓患者治療前與對照組各參數(shù)比較（±s）

*：P＜0.01,與對照組比較。

檢測項目 對照組 低危組 中危組 高危組FPG（mmoL/L） 4.98±0.56 5.08±0.54 5.14±0.47 5.18±0.51FINS（mU/L） 12.36±3.13 20.94±4.53* 21.69±5.37* 22.78±4.76*ISI -4.12±0.26 -4.64±0.27* -4.68±0.28* -4.75±0.32*

表2 高血壓各組治療前、后血壓水平±s,mm Hg）

表2 高血壓各組治療前、后血壓水平±s,mm Hg）

*：P＜0.05,**：P＜0.01,與低危組比較；Δ：P＜0.01,與治療前比較。

組別SBP治療前 治療后 差值DBP治療前 治療后 差值低危組 151.46±5.13 132.09±4.67Δ 19.36±5.02 82.64±8.32 72.23±8.95Δ 10.41±2.75中危組 156.90±8.58* 133.20±5.26Δ 23.70±4.73** 89.70±10.58* 74.35±9.24Δ 15.35±5.39**高危組 161.22±8.91* 135.11±5.99Δ 26.11±6.49** 92.56±11.73* 75.30±10.01Δ 17.22±2.82**

表3 高血壓各組治療前、后FPG、FINS及ISI的變化（±s）

表3 高血壓各組治療前、后FPG、FINS及ISI的變化（±s）

Δ：P＜0.01,與治療前比較。

組別 FPG（mmoL/L） FINS（mU/L） ISI低危組治療前 5.08±0.54 20.94±4.54 -4.64±0.27治療后 5.01±0.49 17.54±4.36Δ -4.44±0.28Δ中危組治療前 5.14±0.47 21.66±5.39 -4.68±0.28治療后 5.05±0.48 17.11±4.36Δ -4.42±0.24Δ高危組治療前 5.13±0.45 22.78±4.76 -4.74±0.28治療后 5.11±0.40 21.80±4.75 -4.68±0.25

3 討論

ISR是指機體組織細胞對胰島素促進血糖攝取和利用的敏感性下降,使一定量的胰島素產(chǎn)生的生物學效應低于正常水平,從而出現(xiàn)繼發(fā)性高胰島素血癥。本研究結(jié)果顯示,3組高血壓患者治療前FINS及ISI組間比較無明顯差異,但與對照組比較FINS顯著升高,ISI顯著降低（P＜0.01）,表明高血壓患者存在高胰島素血癥和ISR。大量研究證實,ISR和高胰島素血癥能導致血壓升高[4],其對高血壓的影響可能與下列因素有關(guān)：（1）增加交感神經(jīng)活性和血兒茶酚胺濃度[5]；（2）影響細胞膜離子轉(zhuǎn)運,造成血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+離子濃度增加,引起血管收縮[6]；（3）促進血管平滑肌細胞增生,造成血管壁增厚,導致血管腔狹窄和血管彈性下降；（4）促進腎小管對鈉和水的再吸收增加[7],導致血容量和心排血量增加以及血管對血管緊張素Ⅱ的反應性增高。

替米沙坦是一種強力高選擇性血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體拮抗劑（ARBs）,半衰期長達24h,降壓作用持久[8]。近年來,大量研究證明替米沙坦具有獨特的過氧化物體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）部分激動劑的功能,能激活脂肪、骨骼肌和肝臟PPAR-γ受體,促進胰島素介導的葡萄糖攝取和利用,因此替米沙坦是一種兼有部分PPAR-γ激動作用的ARB藥[9-11]。本文通過對不同危險組高血壓患者服用替米沙坦治療前、后對比觀察,結(jié)果顯示服用替米沙坦12周后,3組患者的血壓均明顯低于治療前（P＜0.01）,中、高危組降壓幅度明顯,這可能與中、高危組患者服用替米沙坦劑量較大有關(guān)。

低、中危組患者經(jīng)替米沙坦治療后FINS降低,ISI升高（P＜0.01）,治療后兩組間FINS、ISI比較無明顯差異,而高危組患者治療前、后FINS和ISI無明顯差異,可見替米沙坦能改善低、中危組患者的ISR,兩組間改善作用無差異,而對高危組患者無此作用。替米沙坦改善ISR的可能機制：（1）擴張微血管和使新血管床開放,骨骼肌血流量和血流速度增加,使胰島素介導的骨骼肌葡萄糖攝取和利用增加,胰島素水平降低；（2）同時部分激活PPAR-γ,增加胰島素敏感性,改善ISR[12-13]。替米沙坦在不同危險組中的不同效應,可能與高危組中肥胖者較多、血壓升高相對嚴重、高脂血癥以及吸煙者多等因素相關(guān),而肥胖與ISR高度相關(guān)[14],其還會加重ISR[15]。也可能與本研究樣本量小、觀察療程短有關(guān)。

總之,替米沙坦具有明顯的降壓作用,并通過對PPAR-γ選擇性的調(diào)控,在治療劑量下還能改善低、中危組患者的ISR,是一種較理想的抗高血壓藥物,特別適合于伴有ISR的高血壓患者。

[1]陸再英,鐘南山.內(nèi)科學[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2008：251-253.

[2]Bonora E,Targher G,Zenere MB,et al.Relationship between fasting insulin and cardiovascular risk factors is already present in young men：the Verona Young Men Atherosclerosis Risk Factors Study[J].Eur J Clin Invest，1997,27：248-254.

[3]Prasad A,Arshed A,Quyyumi,et al.Renin-angiotensin system and angiotensin receptor blockers in the metabolic syndrome[J].Circulation,2004,110（11）：1507-1512.

[4]Shimamoto K.Insulin resistance syndrome and hypertension[J].Hokkaido Igaku Zasshi,2000,75（1）：9-14.

[5]Mediratta S,Fozailoff A,Frishman WH,et al.Insulin resistance in systemic hypertension：pharmacotherapeutic implications[J].J Clin Pharmacol,1995,35（10）：943-956.

[6]Tedde R,Pala A,Melis A,et al.Hyperinsulinemia and hypertension.Do intestinal hormones play arole？[J].Am J Hypertens,1995,8（2）：99-103.

[7]華毅.二甲雙胍、辛伐他汀對高血壓伴胰島素抵抗干預治療對比[J].海南醫(yī)學,2006,17（8）：51.

[8]黃寧.替米沙坦對高血壓伴糖耐量受損內(nèi)皮細胞功能的影響[J].海南醫(yī)學,2009,20（2）：14-15.

[9]Benson SC,Pershadsingh HA,Ho CI,et al.Identification of telmisartan as a unique angiotensin II：receptor antagonist with selective PPAR（gamma）-Modulating activity [J].Hypertension,2004,43（5）：993-1002.

[10]Pershadsingh HA,Kurtz TW.Insulins ensitizing effects of telmisartan：implications for treating insulinr esistant hypertension and cardiovascular disease[J].Diabetes Care,2004,27：1015.

[11]Schupp M,Janke J,Clasen R,et al.Angiotensin type 1receptor blockers induce peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity[J].Circulation,2004,109（17）： 2054-2057.

[12]Yamagishi S,Takeuchi M.Telmisartan is a promising cardiometabolic sartan due to its unique PPAR-γinducing property[J].Med Hypotheses,2005,64（3）：476-478.

[13]Bahadir O,Uzunlulu M,Oguz A,et al.Effects of telmisartan and losartan on insulin resistance in hypertensive patients with metabolic syndrome[J].Hypertens Res,2007，30（1）：49-53.

[14]方超,楊剛毅,李伶,等.高脂誘導胰島素抵抗大鼠糖代謝及血抵抗素、脂聯(lián)素水平的變化[J].重慶醫(yī)學,2006,35（10）：865-867.

[15]萬惠,郭常輝,唐欣,等.血漿PAI-1與胰島素抵抗及脂質(zhì)紊亂的相關(guān)性研究[J].重慶醫(yī)學,2005,34（1）：29-31.