18F-FDG PET/CT在孤立性肺結(jié)節(jié)中的診斷價(jià)值

李文嬋，姚稚明

北京醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730

孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodules，SPN）是肺內(nèi)單發(fā)的、邊界清楚的、直徑小于3 cm的圓或橢圓形結(jié)節(jié)，周圍為正常肺組織，即不伴有與之相關(guān)的肺不張或淋巴結(jié)腫大。90%的SPN是在行胸部X線或CT檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的，盡管大多數(shù)為良性，但其中仍有30%～40%為惡性，屬于Ⅰ期肺癌[1]。影像診斷的目的就是鑒別結(jié)節(jié)的良惡性，從而使惡性結(jié)節(jié)得以早期診斷，良性結(jié)節(jié)得以免除手術(shù)。

SPN的診斷是影像診斷中的難點(diǎn)，X線或CT根據(jù)病變形態(tài)學(xué)特征能對(duì)大部分結(jié)節(jié)做出正確診斷，但仍有一部分結(jié)節(jié)定性困難，尤其是在結(jié)節(jié)較小的時(shí)候，影像學(xué)特征尚未出現(xiàn)。正電子發(fā)射體層攝影術(shù)（PET）的出現(xiàn)彌補(bǔ)了CT的缺陷，它從腫瘤細(xì)胞代謝的角度來判斷SPN的良惡性，為SPN的診斷及鑒別診斷帶來了新的生機(jī)。

惡性腫瘤的葡萄糖及氨基酸代謝較正常組織增高已被體外及活體實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。迄今，2-18氟-脫氧葡萄糖 （18FFDG）是最常用的PET/CT正電子示蹤劑顯像劑。18F-FDG和葡萄糖共享細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，進(jìn)入細(xì)胞后被己糖激酶磷酸化成FDG-6-PO4而無法進(jìn)一步代謝，受滯于細(xì)胞內(nèi)而達(dá)到顯像的目的。有鑒于此，Gupta等[2]首次把FDG-PET引入至SPN的診斷與鑒別診斷，他所報(bào)道的20例病理證實(shí)的SPN中，F(xiàn)DG-PET成像證實(shí)13例惡性結(jié)節(jié)呈高代謝狀態(tài)，而7例良性結(jié)節(jié)的FDG攝取無增加。文獻(xiàn)報(bào)道[3-5]，18F-FDG PET顯像鑒別SPN良惡性的靈敏度和特異性分別為95%～97%和78%～87%，明顯高于常規(guī)CT。18F-FDG PET/CT綜合了結(jié)節(jié)的形態(tài)學(xué)及代謝信息，實(shí)現(xiàn)了CT和PET的優(yōu)勢互補(bǔ)，進(jìn)一步提高了SPN的診斷準(zhǔn)確性。

1 FDG-PET鑒別SPN良惡性

近20年的腫瘤臨床實(shí)踐及研究認(rèn)為[6]，惡性腫瘤本身就是一種生物能量代謝失常的疾病，將近90%的腫瘤類型在18F-FDG PET上表現(xiàn)為高攝取現(xiàn)象，因?yàn)槟[瘤FDG攝取與其生物學(xué)行為及病灶大小有關(guān)，一般病灶大、生長快、代謝活躍的結(jié)節(jié)FDG攝取高，而生長慢、分化好或小結(jié)節(jié)則FDG攝取低[7]。PET診斷SPN主要包括半定量分析及視覺分析兩方面。

1.1 半定量分析

腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake value，SUV）是反映腫瘤攝取程度的半定量指標(biāo)。SUV是由患者體重和藥物劑量標(biāo)準(zhǔn)化后得出的，通常包括最大值（SUVmax）和平均值（SUVavg）。 一般情況下，SUV值大于2.5的組織判斷為惡性。Bryant等[8]在一項(xiàng)585例肺結(jié)節(jié)的FDG PET/CT診斷的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，496例惡性與89例良性結(jié)節(jié)的中位SUVmax分別為8.5和4.9，如果 SUVmax分別介于 0～2.5、2.6～4.0 或大于 4.1 時(shí)，惡性的可能性分別為24%、80%和96%，并指出SUVmax越高，惡性腫瘤或感染的可能性就越高。Matthies等[9]在對(duì)38例肺結(jié)節(jié)的FDG-PET的研究中發(fā)現(xiàn)，如果以SUV 2.5為閾值時(shí)，敏感性及特異性分別為80%和94%。Grgic等[10]對(duì)140例SPN的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，超過90%的SUV小于2.0的SPN為良性（敏感性、特異性及陰性預(yù)測值分別為96%、55%和92%），以SUV 4.0為閾值時(shí)可取得最高的診斷準(zhǔn)確性，且SUV值的高低與生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。但是，近年來越來越多的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，在SUV小于2.5的結(jié)節(jié)中仍有相當(dāng)一部分為惡性，其中大部分為分化好的腺癌或肺泡癌[11-12]；另外，對(duì)于高攝取的SPN，亦需警惕結(jié)核、炎性假瘤及活動(dòng)性結(jié)節(jié)病等所引起的假陽性的情況。

單個(gè)時(shí)間點(diǎn)的SUV值不能全部反映腫瘤的代謝特征，惡性腫瘤往往具有延遲顯像SUV值進(jìn)一步升高的特點(diǎn)[13]。Zhuang等[14]在一項(xiàng)體外和體內(nèi)的研究中發(fā)現(xiàn)，延遲顯像惡性腫瘤的SUV值會(huì)進(jìn)一步上升，而炎性病變的SUV值則會(huì)下降。研究報(bào)道[15]，延遲顯像對(duì)臨床上診斷困難的SUV小于2.5的SPN的鑒別有幫助。Macdonald等[16]報(bào)道了36例SUV小于2.5的SPN，他們以滯留指數(shù)[retention index，RI=（延遲SUV-早期SUV）/早期SUV]大于10%為閾值，敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別為73%、80%和78%，并認(rèn)為若將延遲時(shí)間進(jìn)一步延長（如5 h）則將會(huì)進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確性。然而，臺(tái)灣學(xué)者[17]研究了31例肺結(jié)節(jié)的雙時(shí)相顯像，認(rèn)為在肉芽腫性病變發(fā)病機(jī)率較高的地區(qū)和人群中，延遲顯像無助于SUV小于2.5的肺結(jié)節(jié)的診斷。

1.2 視覺分析

除了半定量分析，臨床上亦常用到視覺分析，部分學(xué)者[18]認(rèn)為視覺分析對(duì)于SPN的診斷已足夠，半定量分析并不能提高診斷準(zhǔn)確性。傳統(tǒng)認(rèn)為放射性攝取等于或高于縱隔的結(jié)節(jié)為惡性結(jié)節(jié)，低于縱隔的結(jié)節(jié)為良性結(jié)節(jié)[19]，但是，同前所述，仍有部分低攝取（攝取低于縱隔）的結(jié)節(jié)為惡性。Bar-Shalom等[20]對(duì)56例SPN的癌癥患者的FDG PET/CT研究中發(fā)現(xiàn)，視覺分析的敏感性顯著高于半定量分析（分別為96%和89%），特異性和準(zhǔn)確性相近；無攝取多預(yù)示結(jié)節(jié)為良性，然而攝取低于縱隔的結(jié)節(jié)仍需謹(jǐn)慎對(duì)待。Hashimoto等[12]的研究亦認(rèn)為具有任何可見的放射性攝取的實(shí)性SPN，其惡性可能性為60%。

1.3 PET的局限性

當(dāng)然，PET亦有其局限性。PET的診斷限度首先表現(xiàn)在假陽性和假陰性病例的存在，假陽性主要見于結(jié)核、真菌感染、炎性假瘤或結(jié)節(jié)病等，而假陰性主要見于高分化肺腺癌、肺泡細(xì)胞癌或類癌等，此時(shí)，需密切結(jié)合CT（尤其是高分辨CT）的形態(tài)學(xué)信息以及臨床病史來進(jìn)行鑒別。

2 CT根據(jù)SPN的形態(tài)特征鑒別良惡性

胸部CT（尤其是高分辨CT）較高的空間分辨率可提供SPN準(zhǔn)確的解剖信息，并根據(jù)結(jié)節(jié)的形態(tài)學(xué)特征，主要包括結(jié)節(jié)的邊緣特征（如毛刺、分葉、胸膜凹陷征及血管集束征等）和內(nèi)部特征（鈣化、脂肪成分、空泡征和支氣管充氣征等）來鑒別結(jié)節(jié)的良惡性。但是，由于這些征象良惡性結(jié)節(jié)之間均有重疊，實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，根據(jù)這些形態(tài)學(xué)特征仍有21%的惡性結(jié)節(jié)被誤診為良性結(jié)節(jié)[21]。如良惡性結(jié)節(jié)的周圍均可見毛刺，但短細(xì)毛刺高度提示為惡性結(jié)節(jié)，而粗長毛刺則提示為良性結(jié)節(jié)，但邊緣清楚光滑的惡性結(jié)節(jié)亦不少見；分葉狀邊緣反映的是一個(gè)生長不均衡的SPN，因此，病灶有明顯分葉且形成較深的切跡者是惡性腫瘤的征象，但結(jié)核球及良性腫瘤有時(shí)亦可顯示分葉，但以淺分葉常見；支氣管充氣征或空泡征常提示為腺癌，但其他良惡性腫瘤，如淋巴瘤、機(jī)化性肺炎及肺梗死等也可有同樣表現(xiàn)；胸膜凹陷征多提示為惡性；中心性、彌漫性、分層狀及爆米花狀鈣化是良性結(jié)節(jié)的特征，而偏心性或點(diǎn)狀鈣化的結(jié)節(jié)則不一定。值得注意的是，隨著CT設(shè)備、圖像采集及后處理技術(shù)的發(fā)展，SPN探及率逐漸提高，同時(shí)SPN更多的細(xì)節(jié)特征為CT所展示，其結(jié)果是：一方面發(fā)現(xiàn)更多可切除性肺癌，另一方面良性SPN被手術(shù)切除的病例數(shù)增加，即CT有可能過度診斷。

良性鈣化模式和隨訪2年以上結(jié)節(jié)不生長是良性結(jié)節(jié)的特征，除此以外，其他征象還沒有被證明在良惡性鑒別中非常有效[22]。美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦考慮良性可能性大的SPN的患者的隨診時(shí)間為2年，認(rèn)為如隨診2年結(jié)節(jié)大小未發(fā)生變化，則沒有必要繼續(xù)隨診[23-24]。但是國內(nèi)學(xué)者楊德松等[25]在一項(xiàng)390例SPN大小與臨床及病理的研究中，發(fā)現(xiàn)在隨診超過2年結(jié)節(jié)大小沒有變化的7例中，有3例經(jīng)手術(shù)證實(shí)為惡性腫瘤；在該研究中他們將結(jié)節(jié)按直徑大小分為4組：0～0.5 cm、0.6～1.0 cm、1.1～2.0 cm、2.1～3.0 cm，發(fā)現(xiàn)其惡性發(fā)生率分別為43.7%、50.0%、63.2%和79.1%，并通過統(tǒng)計(jì)分析認(rèn)為結(jié)節(jié)的大小是預(yù)測肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。肺癌的發(fā)生經(jīng)歷增生-不典型增生-原位癌-浸潤性癌等一系列階段，其共同的規(guī)律是起初發(fā)展很慢，待發(fā)展到一定階段速度會(huì)迅速增加，肺癌自細(xì)胞增生發(fā)展到1 cm大小需經(jīng)過10～12年，而從1 cm發(fā)展到2 cm僅需2年時(shí)間[26-27]；肺泡細(xì)胞癌等進(jìn)展緩慢的腫瘤，甚至可以在更長的時(shí)間不發(fā)生影像學(xué)上的明顯變化。因此對(duì)于肺內(nèi)小結(jié)節(jié)，特別是直徑越小的結(jié)節(jié)，隨訪越應(yīng)該慎重，不能因?yàn)槎唐趦?nèi)不發(fā)生變化就武斷地將其歸為良性病變而斷然中止隨訪。

3 PET/CT綜合PET代謝和CT形態(tài)學(xué)信息診斷SPN

單純PET和CT在鑒別SPN上各有局限性，而PET/CT綜合了結(jié)節(jié)PET上的代謝信息及CT上的形態(tài)信息，則明顯提高了SPN的診斷準(zhǔn)確性。Yi等[28]對(duì)119例SPN的FDG PET/CT與HDCT（helical dynamic CT）的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，PET/CT與HDCT診斷的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別為96%vs 81%、88%vs 93%和93%vs 85%。Kim等[18]對(duì)42例SPN的研究中，根據(jù)CT征象將SPN從無惡性可能到高度惡性可能分為1～5級(jí)，其中1～3級(jí)判定為良性，而4和5級(jí)判定為惡性；同樣，根據(jù)FDG攝取亦將SPN分為5級(jí)（0級(jí)：無攝?。?級(jí)：低于縱隔；2級(jí)：等于縱隔；3級(jí)：介于縱隔與肝臟之間；4級(jí)：高于肝臟），并將0級(jí)和1級(jí)認(rèn)為良性，而2～4級(jí)為惡性，在PET/CT的分析中，如果CT評(píng)分5級(jí)或PET評(píng)分為2～4級(jí)，則不管另一方如何，均將SPN判為惡性，據(jù)此方案，42例SPN的診斷敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別為97%、85%及93%。

臨床上，當(dāng)PET和CT診斷一致時(shí)，則該診斷為PET/CT的最終診斷，而當(dāng)兩者不一致時(shí)，則應(yīng)根據(jù)各自的征象綜合分析，畢竟CT上結(jié)節(jié)的“惡性征象”在良性病變中亦有部分重疊，而在PET上也會(huì)有假陽性及假陰性的情況發(fā)生。

4 其他

文獻(xiàn)報(bào)道，利用對(duì)腫瘤增殖更特異的顯像劑18F-FLT能進(jìn)一步提高對(duì)SPN診斷的準(zhǔn)確率，18F-FLT是反映組織細(xì)胞DNA合成和細(xì)胞增殖的正電子示蹤劑，許多學(xué)者認(rèn)為，18FFLT對(duì)肺結(jié)節(jié)定性診斷具有比18F-FLT更大的價(jià)值，而18F-FLT對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移灶檢測和腫瘤分期更有臨床意義。兩種不同正電子示蹤劑PET聯(lián)合顯像，有可能為臨床提供更有效的診斷和治療信息[29]。 Hiroaki等[30]報(bào)道11C-乙酸鹽（11C-Acetate）能夠檢出分化好的而18F-FLT顯像陰性的肺癌，所以，對(duì)于支氣管肺泡癌和分化較好的腺癌，11C-乙酸鹽更具診斷價(jià)值。

另外，由于通常在實(shí)際臨床工作中，PET和CT都是在平靜呼吸狀態(tài)下采集，由于呼吸運(yùn)動(dòng)且肺結(jié)節(jié)病灶較小的原因，有時(shí)會(huì)造成PET上放射性攝取的低估和CT圖像質(zhì)量的下降，因此一般臨床實(shí)踐中，會(huì)在PET/CT結(jié)束后進(jìn)行病灶局部高分辨CT掃描或采用呼吸門控技術(shù)。呼吸門控技術(shù)可以更準(zhǔn)確地提高SUV值，并使PET上病灶的體積與CT上更加匹配[31]。

綜上所述，相信隨著新的更特異性的顯像劑地應(yīng)用及PET/CT采集技術(shù)的進(jìn)步，SPN的無創(chuàng)性診斷效能將會(huì)進(jìn)一步提高。

[1]秦子敏,李冰.肺孤立性結(jié)節(jié)的診斷與處理[J].國際腫瘤學(xué)雜志,2007,34(9):686-691.

[2]Gupta NC,Frank AR,Dewan NA,et al.Solitary pulmonary nodules:detection of malignancy with PET with 2-[F-18]-fluoro-2-deoxy-D-glucose[J].Radiology,1992,184(2):441-444.

[3]Gould MK,Maclean CC,Kuschner WG,et al.Acuracy of positron emission tomography for diagnosis of pulmonary nodules and mass lesions:a meta-analysis[J].JAMA,2001,285(7):914-924.

[4]Dewan NA,Gupta NC,Redepening LS,et al.Diagnostic efficacy of18FFDG PET imaging in solitary pulmonary nodules:potential role in evaluation and management[J].Chest,1993,104(4):997-1002.

[5]Gimbhir SS,Czernin J,Schwimmer J,et al.A tabulated summary of the 18F-FDG PET literature[J].J Nucl Med,2001,42(5 suppl):1-93.

[6]Ken Garber.Energy deregulation:licensing tumors to grow[J].Science,2006,312(5777):1158-1159.

[7]Higashi K,Ueda Y,Yagishita M,et al.FDG PET measurement of the proliferative potential of non-small cell lung cancer[J].J Nucl Med,2000,41(1):85-92.

[8]Bryant AS,Cerfolio RJ.The maximum standardized uptake values on integrated FDG-PET/CT is useful in differentiating benign from malignant pulmonary nodules[J].Ann Thorac Surg,2006,82(3):1016-1020.

[9]Matthies A,Hickeson M,Cuchiara A,et al.Dual Time Point18F-FDG PET for the evaluation of pulmonary nodules [J].Journal of Nuclear Medicine,2002,43(7):871-875.

[10]Grgic A,Yüksel Y,A,et al.Risk stratification of solitary pulmonary nodules by means of PET using(18)F-fluorodeoxyglucose and SUV quantification[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2010,37(6):1087-1094.

[11]Nomori H,Watanabe K,Ohtsuka T,et al.Visual and semiquantitative analyses for F-18 fluorodeoxyglucose PET scanning in pulmonary nodules 1 cm to 3 cm in size[J].Ann Thorac Surg,2005,79:984-988.

[12]Hashimoto Y,Tsujikawa T,Kondo C,et al.Accuracy of PET for diagnosis of solid pulmonary lesions with18F-FDG uptake below the standardized uptake value of 2.5[J].Journal of Nuclear Medicine,2006,47(3):426-431.

[13]姚稚明,屈婉瑩,劉甫庚,等.18F-FDG PET/CT雙時(shí)相顯像對(duì)孤立性肺結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志,2007,27(1):5-7.

[14]Zhuang H,Pourdehnad M,Lambright ES,et al.Dual time point18FFDG PET imaging for differentiating malignant from inflammatory processes[J].Journal of Nuclear Medicine,2001,42(9):1412-1417.

[15]Xiu Y,Bhutani C,Dhurairaj T,et al.Dual-time point FDG PET imaging in the evaluation of pulmonary nodules with minimally increased metabolic activity[J].Clin Nucl Med,2007,32(2):101-105.

[16]Macdonald K,Searle J,Lyburn I.The role of dual time point FDG PET imaging in the evaluation of solitary pulmonary nodules with an initial standard uptake value less than 2.5[J].Clin Radiol,2011,66(3):244-250.

[17]Chen CJ,Lee BF,Yao WJ,et al.Dual-Phase18F-FDG PET in the diagnosis of pulmonary nodules with an initial standard uptake value less than 2.5[J].AJR,2008,191(2):475-479.

[18]Kim SK,Allen Auerbach M,Goldin J,et al.Accuracy of PET/CT in characterization of solitary pulmonary lesions [J].Journal of Nuclear Medicine,2007,48(2):214-220.

[19]Lowe VJ,Hoffman JM,DeLong DM,et al.Semiquantitative and visual analysis of FDG-PET images in pulmonary abnormalities[J].J Nucl Med,1994,35(11):1771-1776.

[20]Bar Shalom R,Kagna O,Israel O,et al.Noninvasive diagnosis of solitary pulmonary lesions in cancer patients based on 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose avidity on positron emission tomography/computed tomography[J].Cancer,2008,113(11):3213-3221.

[21]Siegelman SS,Zerhouni EA,Leo FP,et al.CT of the solitary pulmonary nodule[J].AJR,1980,135:1-13.

[22]王利偉,王自正,顧建平.孤立性肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué):放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)分冊(cè),2005,29(6):248-251.

[23]Soubani AO.The evaluation and management of the solitary pulmonary nodule[J].Postgrad Med,2008,84(995):459-466.

[24]Tan BB,Flaherty KR,Kazerooni EA,et al.The solitary pulmonary nodule[J].Chest,2003,123(1 suppl):89S-96S

[25]楊德松,李運(yùn),劉軍,等.孤立性肺結(jié)節(jié)直徑大小與臨床及病理關(guān)系的初步研究[J].中國肺癌雜志,2010,13(6):607-611.

[26]魯勇國，萬志愉.孤立性肺結(jié)節(jié)153例分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,5(1):42-43.

[27]Aoki T,Nakata H,Watanabe H,et al.Evolution of peripheral lung adenocarcinomas:CT findings correlated with histology and tumor doubling time[J].AJR Am J Roentgenol,2000,174(3):763-768.

[28]Yi CA,Lee KS,Kim BT,et al.Tissue characterization of solitary pulmonary nodule:comparative study between helical dynamic CT and integrated PET/CT[J].Journal of Nuclear Medicine 2006,47(3):443-450.

[29]田墨涵,于麗娟,段鈺.非小細(xì)胞肺癌的CT征象與18F-FDG PET表現(xiàn)、Glutl表達(dá)的關(guān)系[J].中國肺癌雜志,2009,12(7):186-194.

[30]Hiroaki N,Takashi O,Tsuguo N,et al.11C-Acetate positron emission tomography imaging for lung adenocarcinoma 1 to 3 cm in size with ground-glass opacity images on computed tomography[J].Ann Thorac Surg,2005,80(6):2020-2025.

[31]Matthias K,Werner J,Anthony Parker,et al.Respiratory gating enhances imaging of pulmonary nodules and measurement of tracer uptake in FDG PET/CT[J].AJR,2009,193(6):1640-1645.