茵梔黃注射液研究進(jìn)展

陳強(qiáng)朱華榮劉濤丁崗?fù)跽裰惺拏?

茵梔黃注射液研究進(jìn)展

陳強(qiáng)1,2,3朱華榮1,2,3劉濤1,2,3丁崗1,2,3王振中1,2,3蕭偉1,2,3*

本文通過(guò)查閱整理近20年有關(guān)茵梔黃注射液的文獻(xiàn)，總結(jié)了茵梔黃注射液的化學(xué)成分、藥理作用、臨床報(bào)道及不良反應(yīng)，以期為茵梔黃注射液的二次開(kāi)發(fā)提供有益借鑒。

茵梔黃注射液；研究進(jìn)展

茵梔黃注射液收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)，由茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷組成，具有清熱、解毒、利濕、退黃之功能；臨床用于肝膽濕熱、面目悉黃、胸脅脹痛、惡心嘔吐、小便黃赤、急性、遷延性、慢性肝炎等[1]。因療效確切，患者易于接受，因此產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。2009年1月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)始了中藥注射制劑的安全性再評(píng)價(jià)工作，以解決中藥注射液的安全性等關(guān)鍵問(wèn)題。本文通過(guò)查閱茵梔黃注射液近20年的相關(guān)文獻(xiàn)，從化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)等方面進(jìn)行了綜述，以期為茵梔黃注射液的二次開(kāi)發(fā)提供有益借鑒。

1 化學(xué)成分

茵梔黃注射液的主要有效成分為黃芩苷、綠原酸和梔子苷[2]。居星耀等[3]通過(guò)高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定其中3種主要有效成分：綠原酸、梔子苷、黃芩苷；許穎穎等[4，5]分別用高效液相色譜法測(cè)定了其中梔子苷的含量；蔣道英等[6]也用HPLC測(cè)定了茵梔黃注射液金銀花所含木犀草苷的量；季申等[7]建立了黃芩苷、梔子苷、綠原酸三項(xiàng)薄層鑒別以及綠原酸、梔子苷、黃芩苷和對(duì)羥基苯乙酮四項(xiàng)含量測(cè)定；宗水珍[8]采用火焰原子吸收分光光度法對(duì)茵梔黃注射液中的Cu、Fe、Zn、K、Na進(jìn)行了直接測(cè)定。

中藥色譜指紋圖譜技術(shù)已成為中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的有效方法。靳守東[9]利用LC/MS技術(shù)，根據(jù)茵梔黃注射液共有峰的分子離子峰信息，結(jié)合對(duì)照品的相應(yīng)信息和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，推測(cè)到1、2號(hào)峰為異綠原酸(1sochlorgooni aeid)，綠原酸(ehlorogenieaeid)；4號(hào)峰為京尼平-1-p-D-龍膽雙糖貳(genipin-1-p-D-gentiobioside)和咖啡酸(caffeic acid)；5號(hào)峰為梔子苷(geniposide)；6、S、8、9、10、11號(hào)峰均為黃芩中所含的成分，其中6號(hào)峰為Seutellarin或Ikonnikosidel，S峰為黃芩苷(baiealin)、8號(hào)峰為Norwogonin-7-O-glueuronide、9號(hào)峰為Chrysin-7-O-glueuronyl fl avone、10號(hào)峰為漢黃芩苷(wogonoside)、11號(hào)峰為漢黃芩素(wogonin)，鑒定率為64.71%。

由上可知，茵梔黃注射液的成分研究多集中于黃芩苷、綠原酸、梔子苷和對(duì)羥基苯乙酮等有效成分，未見(jiàn)有其他雜質(zhì)或與安全性有關(guān)的指標(biāo)成分的報(bào)道；指紋圖譜可以對(duì)制劑的整體性和模糊性進(jìn)行合理定量評(píng)價(jià)，但并不能規(guī)避注射劑的安全性問(wèn)題。

2 藥理作用

藥理學(xué)前期實(shí)驗(yàn)證實(shí)茵梔黃注射液具有解痙利膽、退黃、降酶、抗病原微生物及利尿等作用。Yin J等[10]研究了茵梔黃注射液對(duì)動(dòng)物高間接膽紅素血癥的膽紅素排泄作用，與對(duì)照組比較，茵梔黃注射液降低大鼠血液中間接膽紅素水平。

郭青龍等[11]以酶的活性、羥脯氨酸含量、廓清指數(shù)k和吞噬指數(shù)α為指標(biāo)，結(jié)合肝病病理組織學(xué)檢查，觀察茵梔黃注射液對(duì)D-氨基半乳糖、四氯化碳所致小鼠急性、大鼠慢性肝損傷模型的保肝作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠急性、大鼠慢性肝損傷模型均有顯著的治療作用，并能顯著提高小鼠廓清指數(shù)K和吞噬指數(shù)α。四氯化碳進(jìn)入體內(nèi)后主要產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的損害，使細(xì)胞內(nèi)ALT、AST溢出至血液導(dǎo)致ALT活性升高，而D-Gal則導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，一般認(rèn)為肝細(xì)胞壞死區(qū)越大，ALT、AST活性越高，茵梔黃注射液對(duì)上述兩種模型動(dòng)物ALT、AST的升高作用均有明顯的降低作用，說(shuō)明其機(jī)理較為復(fù)雜。朱路佳等[12]采用四氯化碳和硫代乙酰胺造成小鼠化學(xué)性損傷，觀察茵梔黃注射液的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠靜脈注射茵梔黃注射液能明顯降低CCl4和TAA所致小鼠血清ALT和AST水平，并可顯著改善小鼠肝損傷的病變程度，與茵梔黃注射液中的有效成分茵陳色原酮、6，7-二甲基香豆素、都槲子苷及黃芩苷有關(guān)。李瑞芬等[13]的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，茵梔黃注射液對(duì)四氯化碳所致大鼠慢性肝損傷和肝纖維化有預(yù)防和治療作用，并顯著降低肝臟膠原蛋白含量，顯著改善肝纖維化程度。杜英峰等[14]采用HPLC-PDA法同時(shí)測(cè)定大鼠血漿中黃芩苷和梔子苷含量的方法，研究茵梔黃注射液在大鼠血漿中的藥物動(dòng)力學(xué)行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芩苷和梔子苷在SD大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為符合二室開(kāi)放模型，均能夠快速地從血液分布到各組織器官。

上述結(jié)果表明，茵梔黃注射液對(duì)急性、慢性肝損傷動(dòng)物模型有較好的治療作用，能顯著改善肝纖維化，但其機(jī)理有待于進(jìn)一步研究。

3 臨床應(yīng)用

3.1急慢性黃疸型病毒性肝炎 金氏等[15]選擇急慢性病毒性肝炎患者94例，治療組加用茵梔黃注射液20-30ml。結(jié)果為治療組總有效率為91.35%，對(duì)照組總有效率為66.53%。倪若愚等[16]采用茵梔黃注射液治療急性黃疸型肝炎（甲型）126例，對(duì)照組69例，試驗(yàn)結(jié)果表明，茵梔黃注射液對(duì)急性黃疸型肝炎的治療無(wú)明顯效果，而且茵梔黃注射液不良反應(yīng)多，因此基本否定了茵梔黃注射液治療急性黃疸型肝炎的效果。而孟慶華等[17]的試驗(yàn)也支持此觀點(diǎn)，認(rèn)為不宜將茵梔黃注射液作為急性黃疸型肝炎的首選治療藥物。

中醫(yī)認(rèn)為黃疸病因，不外外感和內(nèi)傷兩方面。黃疸根據(jù)八綱辨證又分為“陽(yáng)黃、陰黃”，急性黃疸型肝炎多屬陽(yáng)黃。包云[18]采用茵梔黃注射液治療不同癥型的慢性活動(dòng)型中度黃疸型肝炎，按照中醫(yī)辨證分型進(jìn)行分組治療，發(fā)現(xiàn)茵梔黃注射液治療濕熱中阻證黃疸型肝炎療效優(yōu)于其他證型，治療組與對(duì)照組有非常顯著性差異，說(shuō)明使用中成藥治療疾病，應(yīng)該遵循中醫(yī)的治療原則，辨證用藥。

3.2 重度黃疸型肝炎 趙惟秀等[19]應(yīng)用茵梔黃注射液治療重度黃疸型肝炎120例，對(duì)照組60例。結(jié)果，治療組指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組相比有顯著性差異。

3.3 新生兒黃疸 韋毅[21]治療新生兒病理性黃疸200例，治療組總有效率93%，對(duì)照組總有效率89%，兩組比較有顯著性差異（P＜0.05）。治療組晚期黃疸總有效率高于早期黃疸。Dong YS等[22]用茵梔黃治療新生兒黃疸55例，結(jié)果15天治療組血漿膽紅素明顯低于對(duì)照組，sATL、十二指腸膽紅素水平降低。

3.4 新生兒高膽紅素血癥 寧順華[23]采用中西醫(yī)結(jié)合治療，共收集新生兒高膽紅素血癥203例，結(jié)果顯示：治療組血清總膽紅素水平治療后較對(duì)照組明顯降低，差異有顯著性(P＜0.05)。皮膚黃疸消退時(shí)間治療組(3.76±1.53)天，對(duì)照組(6.13±2.65)天。對(duì)照組明顯為優(yōu)(P＜0.05)。

3.5 膽總管結(jié)石 蘇南湘[24]采用茵梔黃注射液加氨卡青霉素靜滴治療泥沙樣膽總管結(jié)石40例，并與單用氨卡青霉素的40組進(jìn)行比較。結(jié)果表明使用茵梔黃注射液配合氨卡青霉素比單用西藥氨卡青霉素療效好，對(duì)降低周圍血中白細(xì)胞總數(shù)、轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)及直接膽紅素的恢復(fù)均有明顯作用。

3.6 急性膽囊炎 蘇南湘[25]采用茵梔黃注射液急性膽囊炎45例，結(jié)果治療組2d內(nèi)癥狀體征緩解25例，7d內(nèi)45例癥狀全部消退，對(duì)照組2d內(nèi)癥狀緩解19例，10d后45例癥狀全部消退。兩組緩解率經(jīng)x2檢驗(yàn)，具有顯著性差異（P＜0.05）。

3.7 其他 茵梔黃注射液上市已經(jīng)30余年，其臨床應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)大。黃修海[26]等采取內(nèi)科綜合治療的同時(shí)使用茵梔黃注射液配合治療急性膽源性胰腺炎，結(jié)果表明茵梔黃注射液佐治急性膽源性胰腺炎，對(duì)消除黃疸有較好的療效。蘇南湘[27]應(yīng)用茵梔黃注射液治療急性水腫型胰腺炎42例，結(jié)果治療組顯效38例，有效4例。李建軍[28]應(yīng)用茵梔黃注射液治療膽道蛔蟲(chóng)癥45例，總有效率100%。李建軍[29]采用茵梔黃注射液治療為主，臨時(shí)配以針刺，治療泌尿系結(jié)石68例，治愈率61.5%，顯效32.4%。孫虹[30]應(yīng)用茵梔黃注射液治療各型濕疹（急性、亞急性、慢性）45例，痊愈27例，顯效13例，5例因出現(xiàn)不良反應(yīng)未納入觀察，發(fā)現(xiàn)茵梔黃注射液能有效地治療濕疹，認(rèn)為與其具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗菌作用有關(guān)。

上述結(jié)果表明，茵梔黃注射液對(duì)急慢性黃疸型病毒性肝炎、重度黃疸型肝炎、新生兒黃疸等有顯著療效外，尚可以治療急性水腫型胰腺炎、濕疹等。

4 不良反應(yīng)

隨著國(guó)家藥品不良反應(yīng)檢測(cè)報(bào)告制度的建立，中藥注射劑不良反應(yīng)已引起廣泛的關(guān)注。居靖等[31]采用回顧性研究方法，對(duì)國(guó)家中心提供的938例茵梔黃注射液不良反應(yīng)/事件報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)茵梔黃注射液所致不良反應(yīng)主要為：皮膚及附件損害619例(66.42%)，發(fā)熱伴全身性損害191例(20.49%)，胃腸系統(tǒng)損害64例(6.87%)，心率及心律紊亂30例(3.22%)，呼吸系統(tǒng)損害13例(1.39%)等。其中過(guò)敏性休克8例(0.85%)。對(duì)新生兒不良反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)：存在新生兒使用成人劑量的情況；不良反應(yīng)類型主要為腹瀉(35.48%)，皮膚及附件損害(35.48%)，發(fā)熱(12.90%)。

5 小結(jié)

5.1 中藥注射劑作為中國(guó)特色的制劑類型，在患者的救治過(guò)程中發(fā)揮著巨大的作用。茵梔黃注射液源于《傷寒論》中的茵陳蒿湯，在1969年研制成功，由茵陳、梔子、黃芩和金銀花組成，后來(lái)處方以黃芩苷代替黃芩飲片。

5.2 目前對(duì)茵梔黃注射液的成分研究多集中于該制劑的主要有效成分，其基礎(chǔ)研究相對(duì)薄弱。如茵陳中的6，7-二甲氧基香豆素有明顯的利膽作用，但制劑中含量如何有待研究；藥理研究多集中在肝損傷模型的研究，但茵梔黃注射液有關(guān)安全性評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)不多見(jiàn)；臨床研究一直是茵梔黃注射液較為活躍的領(lǐng)域，茵梔黃注射液對(duì)急慢性黃疸型病毒性肝炎、重度黃疸型肝炎、新生兒黃疸、新生兒高膽紅血素血癥等有確切療效；由于臨床應(yīng)用廣泛，茵梔黃注射液的不良反應(yīng)報(bào)告日益增多，其中影響較為廣泛的是“山西茵梔黃注射液事件”，此事件對(duì)茵梔黃注射液的臨床使用產(chǎn)生了嚴(yán)重的負(fù)面影響。如何使茵梔黃注射液走出信任危機(jī)成為擺在藥學(xué)工作者面前的重要任務(wù)。

5.3 由于受到各種條件局限，中藥注射劑本身基礎(chǔ)研究不深入，導(dǎo)致某些藥物存在安全隱患。此外，中藥材大多來(lái)源于植物，其質(zhì)量與產(chǎn)地、氣候、生態(tài)環(huán)境等有直接關(guān)系，同時(shí)中藥成分復(fù)雜，特別是中藥復(fù)方其生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量都較難控制。因此，筆者認(rèn)為首先應(yīng)加強(qiáng)茵梔黃注射液的物質(zhì)基礎(chǔ)研究，尤其是要加強(qiáng)疑似致敏原、伴生物質(zhì)及伴生規(guī)律等關(guān)鍵問(wèn)題的研究；其次，充分利用現(xiàn)有的新方法、新技術(shù)、新輔料結(jié)合企業(yè)自身的生產(chǎn)平臺(tái)對(duì)茵梔黃注射液制備工藝進(jìn)行改造；第三，借鑒生脈和清開(kāi)靈注射液等安評(píng)項(xiàng)目的工作經(jīng)驗(yàn)，以行業(yè)協(xié)會(huì)為主導(dǎo)，企業(yè)為主體，科研院所和行業(yè)專家共同參與的模式，做好高危注射劑的二次開(kāi)發(fā)工作。

[1]藥典委員會(huì).中國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)[S].北京：z14-98.

[2]江紀(jì)武，肖慶祥.物藥有效成分手冊(cè)[M].北京：衛(wèi)生出版社，1986:209，4383，964.

[3]居星耀，戴其昌.高效液相色譜法測(cè)定茵梔黃注射液的含量[J].江中醫(yī)雜志，2008，43(6):361-362.

[4]許穎穎，徐曉衛(wèi).高效液相色譜法測(cè)定茵梔黃梔子苷的含量[J].海峽藥學(xué)，2004,16(5): 66-68.

[5]何紹萍.HPLC法測(cè)定茵梔黃注射液中梔子苷的含量[J].海峽藥學(xué)，2006,18(4):55-56.

[6]蔣道英，劉獻(xiàn)洋，侯佳偉，等.HPLC測(cè)定茵梔黃注射液中木犀草苷的含量[J]中成藥，2008,30(3):453-454.

[7]季申，毛秀紅，張彤，等.茵梔黃注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[J].中成藥，2009,31(12):1862-1867.

[8]宗水珍，汪學(xué)英，徐娟.茵梔黃注射液及其藥材中5種金屬元素含量的FAAS法測(cè)定[J].應(yīng)用化學(xué)，2007,24(7):841-843.

[9]靳守東.茵梔黃注射液的化學(xué)指紋圖譜與質(zhì)量控制研究[D].中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2005:184.

[10]Yin J，Riehdar W.Eeffet of yinzhi huang on bilirubin excretion in animals with unconjugaetd hypebrilirubinemia[J].Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi.1989，9(5):289-292.

[11]郭青龍，郭殿武，陳真.茵梔黃注射液保肝作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001,32(6):440-443.

[12]朱路佳，韓蓉，顧振綸.茵梔黃注射液對(duì)四氯化碳和硫代乙酰胺致小鼠肝臟損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)野生植物資源，2002,21(6):64-66.

[13]李瑞芬，范玉明，王希海.茵梔黃注射液對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性肝損傷的治療作用[J].中藥藥理與臨床，2001,17(2):23.

[14]杜英峰，靳怡然，張?zhí)m桐，等.HPLC-PDA法同時(shí)測(cè)定茵梔黃注射液中黃芩苷和梔子苷血漿濃度及其在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010,3(7):489-492.

[15]金英愛(ài)，李英順.茵梔黃注射液治療病毒性肝炎療效觀察[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2002,30(3):112-116.

[16]倪若愚，張佩弦，羅端德，等.茵梔黃注射液治療急性黃疸型肝炎的臨床評(píng)價(jià)[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，1994,13(3):106.

[17]孟慶華，周紅霞.茵梔黃注射液治療急性黃疸型肝炎的臨床評(píng)價(jià)[J].武漢市職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2000,28(4):38.

[18]包云.茵梔黃注射治療不同證型慢性活動(dòng)型中度黃疸型肝炎療效觀察[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997,10(5):501.

[19]趙惟秀.茵梔黃注射液治療重度黃疸型肝炎120例[J].遼寧中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2000,2(4):287-288.

[20]韋毅.茵梔黃治療新生兒病理性黃疸臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009,18(32):3956-3957.

[21]Dong YS，Hunag ZH，Wu LF.Treatment of innaftile hepatitis syndrome with injection of yin zhi hunag[J].Zhong guo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi.1992 Jan:12(l):26-27.

[22]寧順華.茵梔黃治療新生兒高膽紅素血癥105例[J].中醫(yī)雜志，2006,47(2):133.

[23]蘇南湘.茵梔黃注射液治療膽總管結(jié)石40例[J].湖南中醫(yī)雜志，2001,17(3):40.

[24]蘇南湘. 茵梔黃注射液治療急性膽囊炎臨床觀察[J].湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2000,12(l):65.

[25]黃修海，黎春梅，畢超，等.茵梔黃注射液佐治急性膽源性胰腺炎48例[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2003，11(4):239.

[26]蘇南湘.茵梔黃注射液治療急性水腫型胰腺炎42例小結(jié)[J].湖南中醫(yī)雜志，1999,15(5):19.

[27]李建軍.茵梔黃注射液治療膽道蛔蟲(chóng)癥45例報(bào)告[J].交通醫(yī)學(xué)，1995，9(3):33.

[28]李建軍.茵梔黃注射液治療泌尿系結(jié)石68例[J].四川中醫(yī)，1995，9:31.

[29]孫虹.茵梔黃注射液治療濕疹的臨床療效觀察[J].臨床皮膚科雜志，2003,32(7):419.

[30]居靖，黃萍，汪海孫，等.茵梔黃注射液的不良反應(yīng)/事件分析[J].安徽醫(yī)藥，2010，14(3):362-365.

Research Progress of Yinzhihuang injection

CHEN Qiang1,2,3ZHU Hua-rong1,2,3LIU Tao1,2,3DING Gang1,2,3WANG Zhen-zhong1,2,3XIAO Wei1,2,3*

This paper reviewed nearly 20 years literatures about Yinzhihuang injection, focused on the progress in chemical compositions, pharmacological effects, clinical reports and adverse reactions of Yinzhihuang injection, wishing to provide useful information for further research and development of Yinzhihuang injection.

Yinzhihuang injection, research Progress

1江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇 連云港 222001

2中藥制藥過(guò)程新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 連云港 222001

3江蘇省企業(yè)院士工作站，江蘇 連云港 222001

立項(xiàng)單位：國(guó)家科技部，計(jì)劃名稱：973計(jì)劃，項(xiàng)目名稱：新藥研制過(guò)程化學(xué)機(jī)理，課題名稱：中藥制藥過(guò)程控制技術(shù)模式和方式研究，項(xiàng)目編號(hào)：2010CB735604

*蕭偉，研究員級(jí)高級(jí)工程師，博士，主要研究方向：中藥新型制劑的研究與開(kāi)發(fā)。