推陳出新——2011年 ATS肺部真菌病治療指南的啟示

吳紹熙 郭寧如

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所,南京 210042)

新年伊始,時(shí)隔 23 a《美國(guó)呼吸與重癥醫(yī)學(xué)雜志》[1]發(fā)表了美國(guó)胸科學(xué)會(huì)委托 13位真菌學(xué)專家撰寫(xiě)的文章。時(shí)隔 23 a才推陳出新了治療深部真菌感染的方案,又有新意,不僅有肺部真菌感染,更包括其他深部真菌感染,不僅是 HIV感染者,更包括一些其他深部真菌病,讀后獲益良多,現(xiàn)簡(jiǎn)介如下。

美國(guó)胸科學(xué)會(huì) (ATS)曾于1988年發(fā)布過(guò)成人肺部真菌感染的治療指南,但主要是針對(duì) HIV感染后免疫功能缺陷的人。在過(guò)去 23 a中,肺部真菌感染的人數(shù)顯著增加,診斷技術(shù)和方法不斷發(fā)展,并發(fā)明很多新的抗真菌藥物,因而 ATS組織一些真菌感染方面的人才,重點(diǎn)對(duì)肺部真菌感染,同時(shí)也對(duì)其他一些深部真菌病的治療方案,通過(guò)循證醫(yī)學(xué) (包括已發(fā)表的雜志文章、指南及 Medline和Pubmed中的電子數(shù)據(jù)等共 305篇資料),顯示每個(gè)證據(jù)的重要性,主要關(guān)注三個(gè)方面的內(nèi)容:①地方性真菌病,包括組織胞漿菌病、孢子絲菌病、芽生菌病及球孢子菌病。②免疫缺陷及重癥患者的真菌感染,包括隱球菌病、曲霉病、念珠菌病及肺孢子菌肺炎等。③罕見(jiàn)的和新出現(xiàn)的真菌感染。因此,題目似為肺部實(shí)際還涉及許多深部真菌病,同時(shí)還介紹了目前常用的一些抗真菌藥物,包括:①多烯類兩性霉素 B以及其衍生物脂質(zhì)制劑 (脂質(zhì)體兩性霉素 B和兩性霉素 B脂質(zhì)復(fù)合物)。②三唑類包括酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑,因易與其他藥物發(fā)生相互作用,故對(duì)于接受該類藥物治療患者,應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度,且對(duì)于腎功能不全患者,氟康唑劑量減半。③棘白菌素類的新抗真菌藥物,主要通過(guò)抑制 1,3-β-葡聚糖合成酶活性進(jìn)而破壞真菌細(xì)胞壁而起效。目前臨床可用的包括卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈。同時(shí)還對(duì)其他真菌如接合菌、鐮刀菌、尖端賽多孢子菌、暗色絲孢霉及毛孢子菌等感染也提出了一些具體的治療意見(jiàn)。

1 抗真菌藥物方面

1.1 多烯類

對(duì)于重癥真菌感染,脫氧膽酸兩性霉素B仍是治療首選,其脂質(zhì)制劑 (脂質(zhì)體兩性霉素 B和兩性霉素 B脂質(zhì)復(fù)合物)腎毒性較小,推薦用于腎功能不全或同時(shí)應(yīng)用多種腎毒性藥物患者。

1.2 咪唑類

包括酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑,因易與其他藥物發(fā)生相互作用,故對(duì)于接受該類藥物治療患者,應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度,且對(duì)于腎功能不全患者,氟康唑劑量應(yīng)減半。

1.3 棘白菌素類

為一類新的抗真菌藥物,主要通過(guò)抑制 1,3-β-葡聚糖合成酶活性進(jìn)而破壞真菌細(xì)胞壁而起效。目前臨床可用的包括卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈。

2 各類真菌病

2.1 念珠菌病

念珠菌血癥 常來(lái)源于定植在胃腸道或皮膚的念珠菌,在 ICU患者中有 10%可發(fā)生本病。病原菌以白念珠菌多見(jiàn),其次為非白念珠菌,其中光滑念珠菌占首位 (近 10 a來(lái)占 40%～50%),其次為近平滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌、乳酒念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、星型念珠菌等?；颊哂眠^(guò)氟康唑的更容易得到克柔念珠菌感染。其誘因可為插管、人工瓣膜、全身應(yīng)用抗生素、皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑或外科手術(shù)等。

臨床穩(wěn)定的念珠菌血癥治療方案 ①氟康唑:400 mg/d或 6 mg·kg-1·d-1,并移除中心靜脈插管或必要時(shí)應(yīng)移位插管。②卡泊芬凈:血培養(yǎng)陽(yáng)性后第 1天用 70 mg/d,其后 50 mg/d,于血培養(yǎng)陽(yáng)性起即持續(xù)用 2周,并請(qǐng)專業(yè)眼科會(huì)診。③米卡芬凈:100 mg/d。④安尼芬凈:200 mg/d。非白念珠菌感染更應(yīng)考慮,并同時(shí)移除所有插管。

臨床不穩(wěn)定的念珠菌血癥治療方案 ①兩性霉素 B:0.6～1 mg/d或兩性霉素 B脂質(zhì)體 3.5 mg/d。同時(shí)作眼科檢查,血培養(yǎng)陽(yáng)性起持續(xù)用兩周。②卡泊芬凈:第 1天 70 mg,其后 50 mg/d,如果考慮可能是非白念珠菌就應(yīng)考慮兩性霉素 B脂質(zhì)體或其他棘白菌素類抗真菌藥。③米卡芬凈:100 mg/d。 ④安尼芬凈:第 1天 200 mg,其后 100 mg/d。 ⑤伏立康唑:6 mg· kg-1· 12 h-1,繼以 3 mg· kg-1· 12 h-1。 ⑥氟康唑:800 mg/d或 12 mg·kg-1· d-1。

其他念珠菌病 按不同器官而定。

2.2 曲霉病

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病 予潑尼松治療;若仍有多次哮喘急性發(fā)作,建議予皮質(zhì)激素治療。亦可予伊曲康唑 (200 mg,2次/d)治療 16周。

肺曲霉病 除疑伴侵襲性真菌病患者外,不推薦抗真菌治療;對(duì)大咯血患者,建議行支氣管動(dòng)脈栓塞或請(qǐng)胸外科會(huì)診。對(duì)于相關(guān)過(guò)敏性肺炎,不推薦用抗真菌治療,必要時(shí)予糖皮質(zhì)激素治療,1個(gè)月內(nèi)減停。

免疫缺陷的侵襲性真菌病 建議靜脈伏立康唑 200 mg/d(首選)或伊曲康唑口服 400～600 mg/d,至臨床癥狀及影像學(xué)改變消退或穩(wěn)定;對(duì)于病灶局限的難治性侵襲性肺曲霉菌病,積極抗真菌治療失敗后,建議可手術(shù)切除。

2.3 組織胞漿菌病

對(duì)于免疫健全者,不推薦對(duì)肺內(nèi)結(jié)節(jié)和多數(shù)支氣管鈣化結(jié)石行抗真菌治療,若合并咯血等可行支氣管鏡或手術(shù)干預(yù);對(duì)于患纖維化性縱隔炎者,可予伊曲康唑 (200 mg,2次/d)治療 12周。若有改善,可延長(zhǎng)治療至 12個(gè)月,不推薦予抗纖維化藥物或全身性糖皮質(zhì)激素,若有并發(fā)癥,建議放置血管內(nèi)支架、行支氣管成形術(shù)和 (或)放置支氣管內(nèi)支架。

有癥狀及病情呈進(jìn)展性者,予伊曲康唑 200 mg,2次/d治療 12周。對(duì)于嚴(yán)重肺組織胞漿菌病患者,建議予兩性霉素 B 0.7 mg·kg-1·d-1至癥狀好轉(zhuǎn)或累積劑量達(dá) 2 g;其后予伊曲康唑 (200 mg,2次/d)12周,對(duì)于伴彌漫性肺部浸潤(rùn)或大量肉芽腫性縱隔炎的重癥患者,予全身性糖皮質(zhì)激素輔助治療。

對(duì)于免疫缺陷宿主,輕中度患者予伊曲康唑200 mg,3次/d;3 d后改為 200 mg,2次 /d,治療 12個(gè)月。重度進(jìn)展播散性患者,予兩性霉素 B 0.7～1.0 mg·kg-1·d-1至癥狀好轉(zhuǎn)或累積劑量達(dá) 2 g;其后予伊曲康唑 200 mg,2次/d,治療 12個(gè)月。對(duì)于伴進(jìn)展播散性組織胞漿菌病的艾滋病患者,在 12個(gè)月伊曲康唑治療后,繼續(xù)伊曲康唑 200 mg,2次/d,至有效免疫重建 (CD4細(xì)胞 >200個(gè) /μL),并每年多次檢測(cè)尿及血組織胞漿菌多糖抗原水平。對(duì)于慢性患者,予伊曲康唑 200 mg,2次 /d,12～24個(gè)月,病情嚴(yán)重者,初始治療首選兩性霉素 B。對(duì)嚴(yán)重肺組織胞漿菌病伴彌漫性肺部浸潤(rùn)的免疫缺陷患者,建議予全身糖皮質(zhì)激素輔助治療。

2.4 孢子絲菌病

輕至中度肺孢子絲菌病患者,基于肺部影像學(xué)及氧合情況,予伊曲康唑 200 mg,2次 /d,治療 3～6個(gè)月;對(duì)重癥患者予兩性霉素 B 0.7 mg·kg-1·d-1至好轉(zhuǎn)或累積劑量達(dá) 2 g,其后予伊曲康唑 200 mg,2次 /d,治療 3～6個(gè)月。

2.5 芽生菌病

輕至中度患者 予口服伊曲康唑 200 mg,2次 /d,免疫健全者療程 6個(gè)月。免疫缺陷者 12個(gè)月。

重癥患者 予兩性霉素 B 0.7～1.0 mg·kg-1·d-1至癥狀改善,其后予伊曲康唑 200 mg,2次/d治療,免疫健全者療程 6個(gè)月,免疫缺陷者可用 12個(gè)月。腎功能衰竭患者,首選兩性霉素 B脂質(zhì)制劑。

侵犯骨骼患者 建議伊曲康唑療程延長(zhǎng) 12個(gè)月;對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者,無(wú)論免疫健全或缺陷,均不建議予三唑類藥物單藥治療,前者予兩性霉素 B 0.7 mg·kg-1·d-1至其累積劑量達(dá) 2 g,后者予兩性霉素 B 0.7mg·kg-1·d-1聯(lián)合靜脈或口服氟康唑 400～800 mg/d治療至癥狀改善,其后繼續(xù)使用氟康唑≥12個(gè)月;艾滋病患者應(yīng)繼續(xù)長(zhǎng)期口服氟康唑 400 mg,1次/d至免疫重建。

2.6 球孢子菌病

對(duì)于多數(shù)免疫健全患者,若無(wú)其他播散性感染危險(xiǎn)因素,不建議抗真菌治療;對(duì)于有中到重度臨床癥狀或癥狀持續(xù) 6周不緩解者,建議予三唑類藥物抗真菌治療 3～6個(gè)月,若無(wú)好轉(zhuǎn)可延長(zhǎng)療程。

對(duì)于免疫功能缺陷者,在免疫抑制較顯著時(shí)期(化療、全身性糖皮質(zhì)激素治療、CD4細(xì)胞 <250個(gè) /μL者)可予氟康唑 400 mg/d或伊曲康唑 400 mg/d治療。

播散性患者,不論免疫功能如何,均需治療。對(duì)于無(wú)腦膜受累者,建議予氟康唑 400 mg/d或伊曲康唑 400 mg/d治療≥1 a,至臨床改善并穩(wěn)定;骨骼受累者首選伊曲康唑;對(duì)于嚴(yán)重或難治患者,可予脂質(zhì)體兩性霉素 B 5 mg·kg-1·d-1或兩性霉素 B 0.7～1.0 mg·kg-1·d-1至臨床改善,續(xù)用氟康唑 400 mg/d或伊曲康唑 400 mg/d治療≥1 a。對(duì)于腦膜炎患者,建議終生氟康唑 400～1 000 mg/d或伊曲康唑 400～600 mg/d治療。對(duì)于三唑類治療失敗的腦膜炎患者,建議有選擇地使用兩性霉素 B鞘內(nèi)注射治療。

2.7 隱球菌病

對(duì)于免疫健全患者,初始予氟康唑 400 mg/d治療,臨床改善后減至 200 mg/d維持 6個(gè)月;或予伊曲康唑 400 mg/d 6個(gè)月;若有大塊性病變或藥物治療后病灶不消退,建議可選擇外科切除。

對(duì)于散播性或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者,予兩性霉素 B 0.7～1.0mg·kg-1·d-1聯(lián)合氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1治療 2周,其后予氟康唑或伊曲康唑 400 mg/d治療 8～10周。對(duì)于顱壓增高患者,若 CT或磁共振成像 (MRI)未發(fā)現(xiàn)明確的腦實(shí)質(zhì)占位,建議行腦脊液引流,亦可行反復(fù)腰椎穿刺、腰椎引流、腦室腔分流、臨時(shí)性側(cè)腦室造瘺及甘露醇治療。

2.8 肺孢子菌病

肺孢子菌肺炎 ①TMP+sulfamethixazole:#1×2,1次 /d,口服;或 #1,1次 /d;或#1,3次 /周。 ②DDS:50 mg,2次/d;或 100 mg,1次 /d;患者應(yīng)無(wú)6GPD缺乏。③DDS+pyrimethamine:50 mg,1次/d;或 50 mg,1次 /周。 DDS+leucovorin:25 mg,1次 /周,口服 。④Ativaquone:750 mg,2次/d,口服,用高脂食物以利吸收。⑤Pentamidine:300 mg,1次 /月,氣霧吸入,少用。

耶氏肺孢子菌病 ①TMP+sulfamethaxole:15

～20 mg/kg,口服或靜脈注射首選。②Primaquine+clindamycin:30 mg,1次 /d,口服。 ③Atovaquone:750 mg,2次/d×3周,靜脈注射或氣霧吸入。④聯(lián)合抗生素 +皮質(zhì)類固醇。

2.9 接合菌病

首選兩性霉素 B脂質(zhì)體 5 mg·kg-1·d-1。泊沙康唑 400 mg,2次 /d;或 200 mg,4次 /d。

2.1 0 鐮刀菌病

伏立康唑、泊沙康唑、兩性霉素 B脂質(zhì)體。

2.1 1 尖端賽多孢病

①伏立康唑 200 mg,靜脈注射;或 200mg,2次 /d,口服。②泊沙康唑 200 mg,4次 /d。

2.1 2 多育賽多孢病

未定。

2.1 3 暗色絲孢霉病

伊曲康唑 200 mg,2次/d,口服;或伏立康唑200 mg,2次/d,口服;或泊沙康唑 200 mg,4次 /d。

2.1 4 毛孢子菌病

伏立康唑 200 mg,2次/d,口服。

2.1 5 擬青霉病

伏立康唑 200 mg,2次/d,口服。

以上 2.9～2.15方案為非循證分析。

綜觀此方案,盡管 ATS從文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)合臨床有些新意,但藥物僅增加了咪唑類的泊沙康唑和棘白菌素類的阿尼芬凈,臨床病癥與我國(guó)朱利平、翁心華教授 5年前提出的藥物選擇和治療策略[2]大同小異。因之,建議應(yīng)結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況再進(jìn)一步制訂出對(duì)不同病癥的預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療、臨床診斷治療、確診治療等更適合我國(guó)實(shí)用的方案。

[1] Limper AH,Knox KS,Sarosi GA,et al.An official American thoracic society statement:treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(1):96-128.

[2] 朱利平,翁心華.肺部真菌感染的藥物選擇及治療策略[J].中國(guó)真菌雜志,2006,1(6):321-326.