抑郁癥的治療研究進(jìn)展

劉佳莉，苑玉和，陳乃宏

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京100050;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193)

隨著現(xiàn)代城市生活節(jié)奏不斷地加快，人們壓力越來越大，抑郁癥的發(fā)病率也在逐年遞增。目前抑郁癥成為一種嚴(yán)重危害人類身心健康的精神類疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，抑郁癥已成為世界第四大疾患，預(yù)計(jì)到2020年，可能成為僅次于冠心病的第二大疾病。抑郁癥是一種慢性的反復(fù)發(fā)作的腦疾病，影響到全球20%的人群［1］。研究表明［2］，大腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)再生等因素與抑郁癥的發(fā)生和治療密切相關(guān)，同時(shí)抑郁癥還與遺傳和后天環(huán)境相關(guān)。由于抑郁癥表現(xiàn)多樣，病因、發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，藥物治療是目前主要的治療方法，本文對(duì)相關(guān)的治療及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 化學(xué)藥物治療

1.1基于單胺假說的相關(guān)抗抑郁藥物抑郁癥的主要臨床癥狀與一系列神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異?；顒?dòng)相關(guān)［3］。目前臨床上使用最多的是基于“單胺學(xué)說”抑郁癥發(fā)病機(jī)制的抗抑郁藥物。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，抗抑郁藥大致有以下幾類:①以嗎氯貝胺為代表的抗抑郁藥，是最早期發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥，其特點(diǎn)是抑酶作用快，停藥后單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)活性恢復(fù)快，但由于有很嚴(yán)重的毒副作用，所以很快被三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants，TCAs)取代。②以丙咪嗪為代表的 TCAs不僅可抑制5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)突觸前膜再攝取，而且具有抗膽堿作用。適用于各類型抑郁癥，療效明顯優(yōu)于MAOI［4］。③ 以氟西汀(百憂解)、帕羅西汀為代表的抗抑郁藥，其作用機(jī)制是選擇性抑制5-HT再攝取，目前已達(dá)30多種，它克服了TCAs的缺點(diǎn)，不良反應(yīng)小，有些藥物基本上無抗膽堿作用及心臟毒性。④以文拉法辛、度洛西汀為代表的抗抑郁藥，選擇性地對(duì)與抑郁癥相關(guān)的5-HT和NE作用，使突觸間隙5-HT濃度含量上升，產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)。⑤以安非他酮為代表的NE和多巴胺(dopamine，DA)再攝取抑制劑。⑥ 瑞波西汀為代表的選擇性NE再攝取抑制劑，馬普替林也可降低癲癇發(fā)作閥值而誘發(fā)癲癇。⑦ 米氮平是5-HT2和5-HT3受體的突觸后阻滯劑，也是組胺H1受體阻滯劑;對(duì)腫瘤患者可緩解抑郁，同時(shí)可作為輔助的鎮(zhèn)痛劑和止嘔藥，在鎮(zhèn)靜和剌激食欲方面有一定效果。⑧奈法唑酮及曲唑酮為代表的5-HT受體拮抗劑與5-HT再攝取抑制劑。DOV216303作為一種5-TH、NE、DA三重再攝取抑制劑，在強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)的抑郁癥模型中顯示有快速的抗抑郁作用［5］，臨床患者使用后對(duì)其耐受性良好，抑郁明顯改善，療效與西酞普蘭相當(dāng)。研究發(fā)現(xiàn)，此類抗抑郁藥物給藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)提高突觸間隙5-HT水平，但是5-HT1A自身受體被激活，延長藥物起效時(shí)間。所以5-HT重?cái)z取的抑制和5-HT1A自身受體拮抗的藥物研發(fā)引起人們的關(guān)注。

1.2基于谷氨酸假說的相關(guān)抗抑郁藥物谷氨酸系統(tǒng)和5-HT系統(tǒng)在抑郁癥的病理生理過程中起重要的作用，免疫激活能導(dǎo)致谷氨酸和5-HT系統(tǒng)的紊亂，直接影響抑郁癥狀的產(chǎn)生［6-7］。谷氨酸幾乎存在于所有的神經(jīng)元上，近年來在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中，最為關(guān)注的是α-氨基羥甲基惡唑丙酸(α-amino-3hydroxy-5methyl-4-isox-azolepropionic acid，AMPA)受體和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體［8］。① AMPA受體激動(dòng)劑LY392098可以通過活化有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)神經(jīng)營養(yǎng)通路，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)等神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，減少小鼠在被迫游泳中的不動(dòng)時(shí)間［9］;CX-516能調(diào)節(jié)AMPA受體，加強(qiáng)MAPK活化，防止突觸和神經(jīng)元的萎縮。②NMDA受體拮抗劑:連續(xù)給予抗抑郁藥，NMDA受體拮抗劑改變編碼NMDA受體的mRNA的表達(dá)。美金剛(meantine)阻斷NMDA受體，抑制谷氨酸的釋放［10］，1978年被用于輕，中度抑郁癥的治療，評(píng)價(jià)其療效和安全性的大規(guī)模臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中;同樣，拉莫三嗪(lamotrigine)通過拮抗NMDA受體，抑制谷氨酸釋放，治療急性雙相抑郁病人有效［11］;依利羅地(eliprodil)［12］可選擇性作用于NMDA受體NR28，發(fā)揮良好的抗抑郁作用，提示特定亞型的NMDA受體藥物可作為抗抑郁癥治療新的靶點(diǎn)。

1.3基于應(yīng)激假說的相關(guān)抗抑郁藥物

臨床發(fā)現(xiàn)大部分抑郁癥患者體內(nèi)的丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)處于亢奮狀態(tài)。以促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)受體、糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)為靶標(biāo)的抗抑郁藥能使HPA軸的功能恢復(fù)正常，使產(chǎn)生臨床效應(yīng)的潛伏期縮短。

①antalarmin是CRH受體拮抗劑，它能逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激所造成的改變，產(chǎn)生的效果與氟西汀相同［13］;② R121919是CRH受體拮抗劑，它對(duì)CRH受體親和力高，對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)沒有明顯不良反應(yīng)，也不影響肝藥酶［14］;③ R278995/CRA0450是一種新合成的 CRF受體拮抗劑，Chaki等［15］研究顯示其在動(dòng)物模型試驗(yàn)中有劑量依賴性抗抑郁效果;④GR的調(diào)節(jié)劑米非司酮較現(xiàn)有抗抑郁藥起效快，在給藥后的d 5就能產(chǎn)生明顯的抗抑郁作用，它除了拮抗過量皮質(zhì)醇，使前額皮質(zhì)、海馬、腦干的結(jié)構(gòu)和功能免受影響外，可能還有其它潛在效應(yīng)，尚需進(jìn)一步研究證明［16］;⑤ 地昔帕明、阿米替林能直接作用于GR，增加其對(duì)糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)的結(jié)合能力，恢復(fù)其受體活性，從而使HPA軸對(duì)GC的反饋?zhàn)饔酶用舾?，逆轉(zhuǎn)抑郁病人行為的異常［17］。

1.4其他機(jī)制相關(guān)抗抑郁藥物

目前，許多研究認(rèn)為在腦內(nèi)已發(fā)現(xiàn)的50～60種神經(jīng)肽中，與抑郁相關(guān)的神經(jīng)肽可能為P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)、阿片肽等，尤其是神經(jīng)肽P物質(zhì)與神經(jīng)激肽1(NK1)受體結(jié)合調(diào)節(jié)情感反應(yīng)［18］。沈悅娣等［19］報(bào)道，連續(xù)給藥3周后，鹽酸氟西汀組和阿米替林組小鼠下丘腦NPY的mRNA及蛋白的表達(dá)都明顯高于模型對(duì)照組。此外，有些神經(jīng)肽受體拮抗劑如:① NK1受體拮抗劑SLV-323，具有抗抑郁效應(yīng)，而且能逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激引起的海馬γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)神經(jīng)元減少，起到神經(jīng)保護(hù)作用［20］;② NK2受體拮抗劑 SR-48968，NK3受體拮抗劑 SR-142801均能減少小鼠在強(qiáng)迫游泳中的不動(dòng)時(shí)間，與阿米替林、地昔帕明相同的抗抑郁效應(yīng)［21］。

研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁治療能上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)而增加神經(jīng)再生，這些神經(jīng)營養(yǎng)因子包括BDNF、成纖維細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子和胰島素樣生長因子［22］。神經(jīng)營養(yǎng)因子的存活依賴于轉(zhuǎn)錄因子CREB(cAMP response element-binding protein)的功能。多種抗抑郁藥包括5-HT和NE再攝取抑制劑的長期應(yīng)用都可增加CREB在大鼠海馬CA1、CA3區(qū)和齒狀回的表達(dá)，并使 CREB免疫反應(yīng)性和cAMP反應(yīng)元件(CRE)結(jié)合活性增強(qiáng)。CREB可能是5-HT和NE再攝取抑制劑共同作用的靶分子。

目前，全球抗抑郁藥研發(fā)狀況呈現(xiàn)兩大趨勢(shì):一是進(jìn)一步開發(fā)SSRIs的新適應(yīng)證，如強(qiáng)迫癥和焦慮癥治療等。二是開發(fā)新產(chǎn)品。目前在研及已完成臨床試驗(yàn)的新產(chǎn)品類型包括:第一類是“多重作用”化合物，例如NeuroSearch公司的NS2389和Organon公司的Org-32782具有阻斷DA、NE和5-HT再攝取“三重作用”。第二類是“P物質(zhì)拮抗劑”，P物質(zhì)在情緒障礙中具有一定的作用，P物質(zhì)拮抗劑能同時(shí)治療抑郁和焦慮，初步臨床試驗(yàn)證明其抗抑郁作用與SSRIs相似。Pfizer公司在現(xiàn)有P物質(zhì)拮抗劑系列產(chǎn)品的基礎(chǔ)上，正在開發(fā)旨在阻斷藍(lán)斑部位神經(jīng)活動(dòng)的CP96345產(chǎn)品。第三類是“新靶點(diǎn)”藥物，美國Synaptic制藥公司研究發(fā)現(xiàn)此類藥物的作用靶點(diǎn)為一種G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，與目前以阻斷某些神經(jīng)遞質(zhì)重?cái)z取為主的藥物相比，此類藥物具有特異性強(qiáng)、作用快、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。

2 中藥治療

目前，在治療抑郁癥的藥物中化學(xué)藥物療效明顯，但由于化學(xué)合成抗抑郁藥在長期服用后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用，也存在著抗抑郁譜窄、易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)，所以作用溫和、副作用少的傳統(tǒng)中藥及其方劑越來越受到人們的關(guān)注。例如近年來，研究發(fā)現(xiàn)的①貫葉金絲桃:具疏肝解郁、清熱利濕、消腫止痛之功效。從貫葉金絲桃中分離得到的金絲桃素(HF)［23］具有通過促進(jìn)應(yīng)激抑郁大鼠腦內(nèi)5-HT、NE的表達(dá)治療抑郁癥。②柴胡:具和解表里、疏肝、升陽等作用。張峰等［24］用體重測定和開野實(shí)驗(yàn)作為參考指標(biāo)，用高效液相色譜法檢測慢性應(yīng)激抑郁模型組和對(duì)照組腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝物含量變化，說明柴胡對(duì)大鼠慢性應(yīng)激抑郁模型發(fā)揮作用主要是通過降低前額葉中的DA和5-HT的含量，用于治療難治性抑郁癥。③石菖蒲:具化濕開胃，開竅豁痰，醒神益智等功效。李明亞等［25］通過小鼠懸尾試驗(yàn)和大鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)，證明石菖蒲水煎劑與氟西汀一樣可以使小鼠懸尾的絕望時(shí)間和大鼠強(qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間明顯縮短，并呈一定的劑量依賴性。

還有其他許多天然藥物，如銀杏、積雪草、人參、內(nèi)蒙黃芪、葡萄柚、合歡花等都有一定的抗抑郁作用。臨床上以這些中藥的一種或幾種為配方，如柴胡加龍骨牡蠣湯、丹梔逍遙散、貫郁膠囊等用于抑郁癥治療，獲得良好效果。

中藥復(fù)方具有成分多、作用環(huán)節(jié)多、靶點(diǎn)多的特點(diǎn)，盡管單一成份含量低，作用不明顯，但可通過多環(huán)節(jié)起作用，具有協(xié)同效應(yīng)。這彌補(bǔ)了有效成份含量低的缺點(diǎn)，也降低了副作用。因此研究中藥及其方劑的抗抑郁作用具有極大的挖掘潛力，而且對(duì)解決日益增加的抑郁患者的痛苦有重大的社會(huì)意義。

3 其他治療方法

隨著20世紀(jì)80年代以來電針治療抑郁癥試驗(yàn)及臨床研究不斷發(fā)展完善，抑郁癥患者針灸適用人群范圍逐漸拓展。針對(duì)不同的病因、年齡段、病情嚴(yán)重程度及特定的(老年、更年期女性、產(chǎn)后)抑郁癥患者，通過不同的抑郁癥機(jī)制進(jìn)行不同的針灸治療方法。研究證明:針刺治療安全、經(jīng)濟(jì)、不良反應(yīng)少，電針百會(huì)、印堂穴結(jié)合辯證取穴法，臨床操作便捷，適用人群廣，療效明確。但是目前針灸治療抑郁癥機(jī)制局限于單方面的研究，以后有待于將針灸治療與藥物治療、心理治療有效的結(jié)合，從抑郁癥機(jī)制相關(guān)的多方面發(fā)展研究。

近年來，人們更關(guān)注用腦部刺激療法治療嚴(yán)重的抑郁性障礙患者，特別是針對(duì)抵抗治療的抑郁患者，例如電休克療法(electroconvulsive therapy，ECT)、神經(jīng)外科治療的深腦刺激(deep-brain stimulation，DBS)及迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation，VNS)、睡眠剝奪治療(MST)，但是至今，臨床研究還沒有對(duì)迷走神經(jīng)治療的急性效應(yīng)提出一致的結(jié)果，其治療抑郁癥的急性效應(yīng)和耐受性還有待于進(jìn)一步研究證明。

［1］Nestler E J，Barrot M，Dileone R J，et al.Neurobiology of depression［J］.Neuron，2003，34(1):13-25.

［2］毛榕榕，田 孟，徐 林.抑郁的大腦:抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)研究和抗抑郁新藥研發(fā)［J］.自然雜志，2009，31(3):148-52.

［2］Mao R R，Tian M，Xu L.Depressed Brain:The neurobiology of depression and new approaches to antidepressant［J］.Chin J Nature，2009，31(3):148-52.

［3］Drevets W C.Neuroimaging and neuropathological studies of depression:implications for the cognitive-emotional features of mood disorders［J］.Carr Opin Neurobiol，2001，11(2):240-9.

［4］張順國，陳敏玲，唐躍年.抑郁癥的藥物治療進(jìn)展［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2000，19(4):331.

［4］Zhang S G，Chen M L，Tang Y N.Advances in drug treatment of depression［J］.Herald Med，2000，19(4):331.

［5］Skolnick P，Krieter P，Tizzano J，et al.Preclinical and clinical pharmacology of DOV 216，303，a“triple”reup take inhibitor［J］.Cns Drug Reviews，2006，12(2):123-34.

［6］薛 瑞，張有志，鄒莉波.快速起效抗抑郁藥物的研究進(jìn)展［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2008，24(12):1558-61.

［6］Xue R，Zhang Y Z，Zou L B.Progress in the development of earlyonset antidepressants［J］.Chin Pharmacol Bull，2008，24(12):1558-61.

［7］樓劍書，楊春曉，方 杰，等.免疫激活對(duì)抑郁癥谷氨酸和五羥色胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2009，25(12):1555-8.

［7］Lou J S，Yang C X，F(xiàn)ang J，et al.The mediation of immune activation on serotonin and glutamate systems in pathological process of depression［J］.Chin Pharmacol Bull，2009，25(12):1555-8.

［8］Sapolsky R M.The possibility of neurotoxicity in the hippocampus in major depression:A primer on neuron death［J］.Biol Psych，2000，48(8):755-65.

［9］Li X，Tizzano J P，Griffey K，et al.Antidepressant-like actions of an AMPA receptor(LY392098)［J］.Neuropharmacology，2001，40(8):1028-33.

［10］Quan M N，Zhang N，Wang Y Y，et al.Possible antidepressant effects and mechanisms of meantime in behaviors and synaptic plasticity of a depression rat model［J］.Neuroscience，2011，182:88-97.

［11］Herman E.Lamotrigine:a depression mood stabilizer.［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2004，14(suppl 2):S89-93

［12］Liberzon I，Kretov M，Young E A.Stress-restress:effection on ACTH and fast feedback［J］.Psychoneuroendocrinology，1997，22(6):443-53.

［13］Ducottet C，Griebel G，Belzung C.Effects of the selective nonpeptide corticotropin-releasing factor receptor 1 antagonist antalarmin in the chronic mild stress model of depression in mice［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2003，27(4):625-31.

［14］Kunzel H E，Zobel A W，Nickel T，et al.Treatment of depression with the CRH-1-receptor antagonist R121919:endocrine changes and side effects［J］.J Psychiatric Res，2003，37(6):525-33.

［15］Chaki S，Nakazato A，Kennis L，et al.Anxiolytic-and antidepressant-like profile of a new CRF1 receptorantagonist，R278995/CRA0450［J］.J Psychiatric Res，2003，37(6):525-33.

［16］Pariante C M，Miller A H.Glucocorticoid receptors in major depression:relevance to pathophysiology and treatment［J］.Biol Psychiatry，2001，49(5):391-404.

［17］Okugawa G，Omori K，Suzukawa J，et al.Long-term treatment with antidepressants increases glucocorticoid receptor binding and gene expression in cultured rat hippocampal neurons［J］.J Neuroendocrinol，1999，11(11):887-95.

［18］Santarelli L，Saxe M D.Substance P antagonists:Meet the new drugs，same as the old drugs?Insights from transgenic animals models［J］.Cns Spectrums，2003，8(8):589-96.

［19］沈悅娣，許百華.鹽酸氟西汀對(duì)抑郁癥模型小鼠神經(jīng)肽Y表達(dá)的研究［J］.全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2006，4(3):185-8.

［19］Shen Y D，Xu B H.The effect of Fluoxetine hydrochloride in expression of neuropeptide Y of hypothalamus in depression mice model under chronic stress［J］.Clin Ed General Pract，2006，4(3):185-8.

［20］Czech B，Simon M，vander Hart M G，et al.Chronic stress decreases the number of parvalbumin-immunoreactive interneuron in the hippocampus prevention by treatment with a substance P receptor(NK1)antagonist［J］.Neuropsychopharmacology，2005，30(1):67-79.

［21］Dableh L J，Yashpal K，Richford J，et al.Antidepressant-like effects of neurokinin receptor antagonists in the forced swim test in the rat［J］.Eur J Pharmachol，2005，507(1-3):99-105.

［22］Duman R S，Monteggia L M.A neurotrophic model for stress-related mood disorders［J］.Biol Psychiatry，2006，59(12):1116-27.

［23］儲(chǔ)智勇，湯 文，卞 俊，等.貫葉金絲桃提取物對(duì)行為絕望鼠抑郁模型的抗抑郁作用［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2003，19(6):426-8.

［23］Chu Z Y，Tang W，Bian J，et al.Antidepressant effects of hypericum perforatum extracts in the behavioral despair animal models of depression［J］.Pharm J Chin PLA，2003，19(6):426-8.

［24］張 峰，曹仲偉，張學(xué)杰，等.柴胡對(duì)大鼠慢性應(yīng)激抑郁模型腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝物含量的影響［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，29(3):224-6.

［24］Zhang F，Cao Z W，Zhang X J，et al.Influence of Bupleurum chinese on monoamine neurotransmitters and the corresponding metabolites in brain of chronic unpredictable mild stressed rats［J］.J Shandong Univ TCM，2005，29(3):224-6.

［25］季寧東，李娟好，李明亞.石菖蒲提取液的抗抑郁作用及柴胡皂苷對(duì)其作用的影響［J］.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2006，26(12):1203-6.

［25］Ji N D，Li J H，Li M Y.Antidepressant effect of extracts of Tatarinow sweetflag rhizome and enhancement of saikosaponin［J］.Acta Univ Med Nanjing(Nat Sci)，2006，26(12):1203-6.