谷氨酰胺對動物免疫功能的影響及調(diào)節(jié)機制

四川省畜牧科學研究院 李叢艷 郭志強＊

西南大學動物科技學院 楊奉珠

正常情況下大部分成年哺乳動物自身合成谷氨酰胺可滿足機體的需要，但是在應激、創(chuàng)傷等病理條件下，通過內(nèi)源途徑合成的谷氨酰胺就無法滿足機體的需要，這時機體必須從體外攝取谷氨酰胺，以滿足需要，因此，谷氨酰胺又叫做條件性必需氨基酸。谷氨酰胺因其具有廣泛的生物學作用而在氨基酸營養(yǎng)中占有重要的地位，它不僅參與合成組織細胞蛋白質(zhì)、一氧化氮（NO）、嘌呤、嘧啶，而且還在機體免疫功能的調(diào)節(jié)中起著重要的作用。

1 谷氨酰胺的理化特性

谷氨酰胺是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本氨基酸之一，在生物體內(nèi)具有生理作用的是L－谷氨酰胺。谷氨酰胺的相對分子質(zhì)量為146.15，是白色斜方晶體或結(jié)晶性粉末，無臭，有微甜味，大約于185℃溶化并分解，結(jié)晶狀態(tài)下穩(wěn)定并溶于水，難溶于甲醇、乙醇、苯、氯仿等有機溶劑。等電點為5.65，屬于中性氨基酸。

2 谷氨酰胺在機體中的代謝

2.1 谷氨酰胺的合成代謝 骨骼肌是機體內(nèi)源谷氨酰胺合成的主要場所，骨骼肌中的谷氨酰胺占體內(nèi)谷氨酰胺池的90%，肺也是合成釋放谷氨酰胺的器官，它能夠利用血液循環(huán)中攝取的谷氨酸和氨合成谷氨酰胺；當需要神經(jīng)傳遞素谷氨酸時大腦也會合成谷氨酰胺。Remesy等 （1997）發(fā)現(xiàn)，肝臟從門靜脈和動脈血中主動吸收谷氨酸和氨，并且釋放出谷氨酰胺。肝臟既能合成谷氨酰胺，也能消耗谷氨酰胺，在維持谷氨酰胺體內(nèi)平衡方面有很大的作用。Roig等（1995）研究表明，小腸隱窩也存在谷氨酰胺合成酶（GS），而且GS催化產(chǎn)生的谷氨酰胺是腸上皮細胞快速增殖所需谷氨酰胺的重要來源。骨骼肌中合成的谷氨酰胺是在谷氨酰胺合成酶的作用下完成的，主要前體物質(zhì)包括谷氨酸、自由的氨、α－酮戊二酸以及支鏈氨基酸代謝產(chǎn)生的氨基氮。在骨骼肌中，支鏈氨基酸在脫氨基作用下將氨基轉(zhuǎn)移給α-酮戊二酸，生成谷氨酸和支鏈酮酸，隨后，生成的谷氨酸與氨在GS作用下進一步反應生成谷氨酰胺。

2.2 谷氨酰胺的分解代謝 谷氨酰胺在腸道中有兩條主要代謝途徑，一是通過α－酮戊二酸進入三羧酸循環(huán)，從而為腸上皮細胞、淋巴細胞的分裂、增殖提供能量。二是谷氨酰胺的碳鏈和氨基基團可以用來合成其他氨基酸（主要有脯氨酸、鳥氨酸、精氨酸）、嘌呤、嘧啶，或者轉(zhuǎn)化為其他活性物質(zhì)，或者成為肝臟合成尿素和糖異生的前體。合成嘌呤、嘧啶核苷酸和谷胱甘肽是小腸利用谷氨酰胺的重要生理途徑。日糧中的谷氨酰胺是小腸黏膜的主要能源，是小腸合成谷胱甘肽、NO、多胺、嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸和氨基酸（丙氨酸、瓜氨酸和脯氨酸）的重要前體物質(zhì)。

3 谷氨酰胺對免疫功能的影響

3.1 谷氨酰胺對免疫器官的影響 谷氨酰胺不足會影響免疫器官指數(shù)，補充谷氨酰胺可以促進免疫器官的發(fā)育，增加免疫器官中淋巴細胞的數(shù)量。Li等（1997）報道，在小鼠全胃腸外營養(yǎng)（TPN）中加入2%的谷氨酰胺可以顯著提高腸道集合淋巴結(jié)和腸上皮中總淋巴細胞數(shù)量、T淋巴細胞數(shù)量、B淋巴細胞數(shù)量。大量研究表明，在應激、炎癥等情況下，谷氨酰胺可以緩解由于應激引起的免疫抑制。高春生（2000）報道，在斷奶仔豬日糧中添加1.2%的谷氨酰胺，添加組胸腺、脾臟相對重量分別比對照組提高164.27%、35.85%。Fan等（2009）報道，給燒傷老鼠灌喂谷氨酰胺可以顯著提高腸道集合淋巴結(jié)中總淋巴細胞數(shù)、T淋巴細胞數(shù)、B淋巴細胞數(shù)，顯著降低腸道集合淋巴結(jié)中淋巴細胞的凋亡率。Lai等（2004）研究發(fā)現(xiàn)，在給膿血癥小鼠飼喂或者灌注谷氨酰胺可以顯著提高腸道相關(guān)淋巴組織和腸道淋巴結(jié)中淋巴細胞的數(shù)量。Rogero等（2008）對14日齡小鼠飼喂含谷氨酰胺的日糧，在21日齡接種分支桿菌，28日齡時發(fā)現(xiàn)添加谷氨酰胺組小鼠外周血淋巴細胞、骨髓淋巴細胞、脾臟淋巴細胞較對照組顯著提高。

3.2 谷氨酰胺對免疫細胞的影響

3.2.1 谷氨酰胺對非特異性免疫細胞的影響 谷氨酰胺可影響非特異性免疫細胞（如巨噬細胞、自然殺傷細胞）的活性，大量研究證明，谷氨酰胺的添加可以增強非特異性免疫細胞的吞噬能力，增加細胞因子的分泌。Spittler等（1995）在單核細胞培養(yǎng)基中添加不同濃度（0.005～2mmol/L）的谷氨酰胺，結(jié)果顯示，單核細胞表面HLA-DR、FcγRI/CD64、CR3 （CD11b/CD18）、CR4 （CD11c/CD18）隨培養(yǎng)基中谷氨酰胺濃度增加而增加，該試驗說明，添加谷氨酰胺可以提高單核細胞抗原遞呈能力和吞噬能力。Yoo等（1997）報道，在被大腸桿菌應激的斷奶仔豬日糧中添加40 g/kg谷氨酰胺可以顯著提高白細胞的數(shù)量。Wells等（1999）報道，小鼠巨噬細胞經(jīng)脂多糖應激后，谷氨酰胺添加組TNF-α為對照組的3.7倍，IL-1β為對照組1.7倍，IL-6較對照組顯著提高。Rogero等（2008）對14日齡小鼠飼喂含谷氨酰胺的日糧，在21日齡時接種分支桿菌，在28日齡時取腹膜巨噬細胞研究發(fā)現(xiàn)，添加谷氨酰胺組可以顯著提高腹膜巨噬細胞過氧化氫的分泌量、吞噬能力，可以顯著提高腹膜巨噬細胞TNF-α與IL-1β的分泌量。

3.2.2 谷氨酰胺對特異性免疫細胞的影響 谷氨酰胺對細胞免疫功能的影響比較明顯。谷氨酰胺可以增強淋巴細胞對有絲分裂原刺激的反應，從而促進T淋巴細胞的增殖。Yaqoob和Calder（1997）通過體外培養(yǎng)淋巴細胞試驗發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞的增殖與培養(yǎng)液中谷氨酰胺的濃度有關(guān)，當培養(yǎng)液中谷氨酰胺濃度達到1 mmol/L時，淋巴細胞數(shù)量達到最大，為對照組的25倍。Yoo等（1997）報道，在被大腸桿菌應激的斷奶仔豬日糧中添加40 g/kg谷氨酰胺可以顯著提高淋巴細胞對伴刀豆蛋白A刺激的增殖能力。周榮艷（2004）在斷奶仔豬腸系膜淋巴細胞培養(yǎng)液中加入不同劑量的谷氨酰胺后發(fā)現(xiàn)，當添加量為2 mmol/L時，淋巴細胞對PHA誘導的刺激指數(shù)最大，顯著高于空白對照組（P＜0.05）。但也有報道稱，谷氨酰胺對淋巴細胞增殖無影響，劉濤（2002）研究發(fā)現(xiàn)，在斷奶仔豬日糧中添加1%谷氨酰胺后，外周血淋巴細胞增殖差異不顯著。

谷氨酰胺不僅可以促進淋巴細胞的增殖，對淋巴細胞的分化也有一定的影響。Yaqoob等（1997）在體外培養(yǎng)脾臟淋巴細胞的培養(yǎng)基中添加不同濃度的谷氨酰胺（0～2 mmol/L）發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞CD4+與CD8+的比例與谷氨酰胺的濃度呈正相關(guān)，當谷氨酰胺濃度為2 mmol/L時，CD4+與CD8+的比例為空白對照的1.5倍。Li等（1997）報道，在小鼠全胃腸外營養(yǎng) （TPN）中加入2%的谷氨酰胺，可顯著提高腸道集合淋巴結(jié)和腸上皮細胞中CD4+、CD8+及 CD4+與 CD8+的 比 例 。 Bunpo 等（2008）研究發(fā)現(xiàn)，天冬酰胺酶可以引起小鼠免疫抑制，給小鼠灌服0.05 mol/L的丙氨酰谷氨酰胺不能解除這種免疫抑制，但對其有一定的緩解作用。Fan等（2009）報道，給燒傷老鼠灌喂谷氨酰胺可以顯著提高腸道集合淋巴結(jié)中CD4+、CD8+及CD4+與CD8+的比例，添加谷氨酰胺可以使腸道集合淋巴結(jié)中的CD4+與CD8+的比例達到正常水平。劉濤（2002）在斷奶仔豬日糧中添加1%谷氨酰胺，研究發(fā)現(xiàn)，斷奶后2 d試驗組外周血淋巴細胞CD4+與CD8+的比例較對照組在0.1水平差異顯著，斷奶后10 d試驗組與對照組差異顯著（P＜0.05）。

3.3 谷氨酰胺對免疫分子的影響 谷氨酰胺可以改善機體應激、燒傷、敗血癥或手術(shù)引起的免疫功能低下的狀況，緩解急性炎癥反應。Yeh等（2005）給盲腸結(jié)扎穿孔引起的敗血癥小鼠提供谷氨酰胺，外周血淋巴細胞中IFN-γ顯著升高，而IL-4顯著降低，IFN-γ與IL-4的比值顯著升高，說明炎癥反應時，機體的免疫是Th2占主導，而谷氨酰胺的添加可以改變這種狀況，使Th1與Th2趨于平衡。金其貫和馮美云（2005）報道，每天給大負荷訓練的大鼠灌喂1.5 g/kg體重的谷氨酰胺，可以緩解由于大負荷運動引起的免疫抑制，谷氨酰胺添加顯著提高大鼠血清中IL-2的量、顯著降低sIL-2R（可溶性白細胞介素受體-2）的量。sIL-2R是重要的免疫封閉因子，高含量的sIL-2R與細胞膜上的IL-2R競爭性地與IL-2結(jié)合，抑制IL-2的正?；钚裕种芓淋巴細胞的增殖反應。

4 谷氨酰胺調(diào)節(jié)免疫的機制

4.1 谷氨酰胺對細胞凋亡的調(diào)節(jié) 淋巴細胞的凋亡與許多信號蛋白有關(guān)，F(xiàn)as，Bcl-2，caspase 蛋白都是參與細胞凋亡的信號蛋白。Chang等（2002）研究發(fā)現(xiàn)，對激活狀態(tài)下的淋巴細胞培養(yǎng)液中添加2 mmol/L的谷氨酰胺可以顯著下調(diào)Fas的表達，可以顯著上調(diào)Bcl-2的表達。Fas受體是細胞死亡受體家族成員，它與Fas配體（FasL）結(jié)合引發(fā)受體寡聚化，促使其周圍胞質(zhì)區(qū)域銜接蛋白（FADD和DAXX）聚集。FADD銜接蛋白與受體結(jié)合同時募集caspase 8形成死亡誘導信號復合體。Bcl-2的內(nèi)源表達可以合成抗凋亡蛋白 （如Bcl-2a、Bcl-x1、Bcl-w等），這些蛋白是抑制淋巴細胞凋亡的信號分子。Chang等（2002）在由佛波酯（PMA）和離子霉素（ionomycin）共同激活的 T淋巴細胞中添加2 mmol/L的谷氨酰胺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞的caspase-3和caspase-8活性顯著降低。Carneiro等（2006）報道，在激活的腸上皮細胞T84培養(yǎng)液中添加谷氨酰胺或者丙氨酰谷氨酰胺都可以顯著降低caspase-8的活性，抑制細胞的凋亡。Fan等（2009）報道，給燒傷老鼠灌喂谷氨酰胺可以顯著降低caspase-3的活性、腸道集合淋巴結(jié)中淋巴細胞的凋亡率。caspase-3主要是使染色體凝聚斷裂，而casapase-8屬于效應類casepase，此蛋白經(jīng)自身酶切激活作用于其他casepase而引起級聯(lián)放大效應，此級聯(lián)效應在細胞凋亡的最后階段達到頂峰時，誘導細胞的程序化凋亡，這兩個基因表達下調(diào)說明谷氨酰胺能夠抑制T淋巴細胞的凋亡。

4.2 谷氨酰胺對熱應激蛋白的調(diào)節(jié) 熱應激蛋白（HSP）是機體受到溫度、機械性、化學性、代謝性應激時迅速出現(xiàn)的一組蛋白質(zhì)。熱應激蛋白可以輔助細胞內(nèi)正常蛋白質(zhì)的折疊和移位，防止和降低應激對細胞的損傷作用。Hayashi等（2002）報道，對小鼠頸靜脈注射3%的谷氨酰胺可以顯著提高炎癥小鼠心臟、肺臟、肝臟細胞中HSP70的表達。Oehler等（2002）研究發(fā)現(xiàn)，熱應激可以提高淋巴細胞中HSP相關(guān)基因的表達量，應激組比未應激組提高兩倍。HSP的表達量與培養(yǎng)液中谷氨酰胺的量有關(guān)，當谷氨酰胺濃度從125 μmol提高到500 μmol時，HSP表達量提高40%，但濃度從500 μmol提高到 2000 μmol時，HSP 表達量僅提高 15%。 Singleton和 Wischmeyer（2007）通過用HSP蛋白基因敲除小鼠為模型，研究谷氨酰胺對燒傷小鼠的影響，研究發(fā)現(xiàn)，對于野生型小鼠添加0.75 g/kg的谷氨酰胺可以提高淋巴細胞中HSP的表達，被敲除HSP 70蛋白基因的小鼠添加谷氨酰胺后淋巴細胞中HSP較低，野生型小鼠未添加谷氨酰胺組淋巴細胞中HSP表達量也比較低。Eliasen等（2006）研究發(fā)現(xiàn)，受到熱應激后單核細胞在谷氨酰胺缺乏的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，HSP70顯著降低，而Gln-tRNA保持不變，通過對mRNA穩(wěn)定性檢測發(fā)現(xiàn)，mRNA穩(wěn)定性顯著降低。該試驗表明，單核細胞在缺乏谷氨酰胺時對熱應激的抵抗能力下降是由于其轉(zhuǎn)錄后mRNA穩(wěn)定性降低而引起的。

Singleton等（2007）通過用 HSP蛋白基因敲除小鼠為模型，研究谷氨酰胺對燒傷小鼠的影響，研究發(fā)現(xiàn)，添加谷氨酰胺可以顯著降低野生型小鼠NFkB活性，顯著降低野生型小鼠中致炎性細胞因子的表達，但谷氨酰胺的添加對于HSP基因缺失的小鼠沒有作用。該試驗說明，谷氨酰胺對NFkB的調(diào)節(jié)與HSP基因有關(guān)。

4.3 谷氨酰胺對細胞氧化還原狀態(tài)的調(diào)節(jié) 核轉(zhuǎn)錄因子NFkB是由Sen等（1986）從B細胞核提取物中發(fā)現(xiàn)的一種能與免疫球蛋白k輕鏈基因的增強子kB序列特異性結(jié)合的蛋白因子?，F(xiàn)已證實，其廣泛存在于真核基因，能與多種細胞基因啟動子或增強子序列特定位點發(fā)生特異性結(jié)合而促進轉(zhuǎn)錄和表達。NFkB是促炎癥基因表達的樞紐之一，可以誘導一些與炎癥相關(guān)的細胞因子如TNF-α、IL-1β等的表達。在未受刺激的情況下，NFkB主要存在于細胞質(zhì)中，與IkB結(jié)合。當細胞受到外界刺激時，IKK中的Ikkα發(fā)生磷酸化被激活，引起IkB磷酸化并且與NFkB分離。NFkB與IkB分離之后，活性增加，進入細胞核內(nèi)促進某些細胞因子的轉(zhuǎn)錄和表達。

谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸是谷胱甘肽的合成前體，添加谷氨酰胺可以提高細胞GSH∶GSSG（氧化型谷胱甘肽）的比例，GSH∶GSSG是反映細胞氧化還原狀態(tài)的重要指標，Manhart等（2001）添加谷氨酰胺可以顯著緩解脂多糖應激對腸道淋巴結(jié)淋巴細胞谷胱甘肽合成的影響，提高了谷氨酰胺處理組谷胱甘肽的含量。

谷氨酰胺對炎癥反應中NFkB調(diào)節(jié)可能是通過對免疫細胞內(nèi)谷胱甘肽的調(diào)節(jié)來實現(xiàn)的。細胞氧化還原狀態(tài)的改變會激活NFkB產(chǎn)生與炎癥相關(guān)的細胞因子 （Toledano和 Leonard，1991）。 Accaoui等（2000）研究發(fā)現(xiàn)，在γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶過量表達的轉(zhuǎn)基因細胞模型中，谷胱甘肽的含量顯著下降，而NFkB的活性顯著升高。Singleton等（2005）給腸結(jié)扎穿孔誘導的膿血癥小鼠添加0.75 g/kg的谷氨酰胺，研究發(fā)現(xiàn)，添加谷氨酰胺可以顯著降低小鼠肺臟中NFkB的活性（P＜0.001）、IL-6的表達量（P＜0.01）和 TNF-α的表達量（P＜0.01），谷氨酰胺添加組IkBα的表達量顯著高于未添加組。

4.4 谷氨酰胺對NO的調(diào)節(jié) NO是機體防御中重要的信號分子和抑菌物質(zhì)，有研究表明，谷氨酰胺對巨噬細胞與中性粒細胞生成NO有重要的作用。Bellows和Jaffe（1999）在用脂多糖應激的大鼠巨噬細胞培養(yǎng)液中添加不同濃度的谷氨酰胺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺的添加可以顯著提高亞硝酸鹽的產(chǎn)量，且亞硝酸鹽的產(chǎn)量與谷氨酰胺添加量有關(guān)。Lagranha等（2005）研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠日糧中添加1 g/kg體重的谷氨酰胺可以緩解過度運動對大鼠中性粒細胞免疫力的抑制，可以使中性粒細胞中亞硝酸鹽的含量提高40%。亞硝酸鹽是NO的代謝產(chǎn)物，添加谷氨酰胺后亞硝酸鹽的含量增加，說明谷氨酰胺對巨噬細胞、中性粒細胞產(chǎn)生NO有促進作用。

正常情況下，NO是由精氨酸在NO合成酶催化下產(chǎn)生的，但當機體持續(xù)應激或精氨酸缺乏的情況下，可以激活精氨酸內(nèi)源合成途徑，谷氨酰胺作為前體參與精氨酸的合成從而促進NO的合成。 Murphy和 Newsholme（1998）研究發(fā)現(xiàn)，在精氨酸缺乏的情況下，單核細胞可以利用谷氨酰胺生成NO。

4.5 谷氨酰胺對生長激素的調(diào)節(jié) Welbourne等（1995）報道，口服谷氨酰胺可以引起生長激素的分泌。劉濤（2002）研究發(fā)現(xiàn)，在斷奶仔豬日糧中添加1%的谷氨酰胺，斷奶2 d時試驗組生長激素濃度是對照組的3.34倍，試驗組生長激素濃度在斷奶兩周內(nèi)均顯著高于對照組。生長激素是機體內(nèi)調(diào)節(jié)生長及蛋白沉積的重要激素，但近年來的研究也發(fā)現(xiàn)，生長激素在免疫功能的調(diào)節(jié)中起著重要的作用。生長激素對淋巴細胞的作用分為直接和間接作用，間接作用主要是通過IGF-1來實現(xiàn)的，由于淋巴細胞上有大量生長激素和IGF-1受體，生長激素可以使這些受體作用于淋巴細胞，從而促進淋巴細胞的增殖分化 （Welniak等，2002）。

5 存在的問題和今后研究的方向

目前，已經(jīng)有大量研究證明谷氨酰胺對機體免疫功能的調(diào)節(jié)有重要的作用，但這些研究大多集中在淋巴細胞的增殖與分化、細胞因子和免疫球蛋白的分泌等作用效果上。雖有少數(shù)關(guān)于AMPK、PKC、mTOR方面的報道，但具體的調(diào)節(jié)機制還不清楚。大量研究顯示，谷氨酰胺對燒傷、膿血癥、微生物侵襲等病理狀況下機體免疫功能的調(diào)節(jié)有一定的效果，但關(guān)于谷氨酰胺添加量和安全性的問題還沒有比較確定的結(jié)論。

現(xiàn)階段谷氨酰胺的研究和應用大多還集中在臨床醫(yī)學方面，在畜牧生產(chǎn)方面研究較少。斷奶應激對仔豬免疫系統(tǒng)的損傷較大，是影響仔豬生產(chǎn)的主要因素之一。因此谷氨酰胺在斷奶仔豬的飼養(yǎng)上應用的潛力較大。但是谷氨酰胺價格昂貴、穩(wěn)定性差等缺點限制了其在生產(chǎn)上應用推廣，因此在生產(chǎn)上要廣泛地推廣和使用谷氨酰胺還需要進行大量的研究工作。

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