痛風(fēng)的藥物治療新進展

洪霞，逯再峰（1.上海市寶山區(qū)大場醫(yī)院，上海市00436；.上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海市00436）

痛風(fēng)是一種嘌呤代謝障礙類疾病，是由于嘌呤代謝紊亂、尿酸產(chǎn)生過多或尿酸排泄減少所引起的一組疾病[1]。它的臨床特點主要表現(xiàn)為高尿酸血癥、痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)石沉積、慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形及腎尿酸結(jié)石等[2]。隨著人們生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)的發(fā)病率也逐年提高，因此痛風(fēng)的藥物治療和新藥研發(fā)也引起了人們的重視[3]。目前臨床上的藥物主要有別嘌呤醇、苯溴馬龍、丙磺舒、秋水仙堿，羅非布西、糖皮質(zhì)激素等[4]。由于這些藥物的耐受性低、副作用多，研發(fā)治療痛風(fēng)的新藥成為當(dāng)務(wù)之急。本文對近幾年新上市的治療痛風(fēng)的藥物進行了綜述。

1 促進尿酸排泄的藥物

1.1 拉布立酶（Rasburicase）

拉布立酶于2002年被美國食品與藥物管理局（FDA）批準上市，它是一種重組的尿酸氧化酶，它主要通過促進尿酸轉(zhuǎn)化為無活性可溶解的尿囊素分泌出腎臟，從而降低血清中尿酸的水平，達到治療痛風(fēng)的作用[5]。Liu等[6]招募了8名具有高尿酸血癥的腫瘤患者，每人每天給予0.15mg·kg－1的拉布立酶，給藥后12、24、48、96 h時測定血漿中尿酸的含量，發(fā)現(xiàn)血漿中尿酸的水平快速降低并且在給藥后96 h時血漿中尿酸的水平仍然降至低于4mg·dL－1，表明拉布立酶具有快速降低血液中尿酸水平、治療高尿酸血癥的作用。Goldman等[7]招募了52名具有腫瘤溶解綜合征的兒童，隨機分組后，拉布立酶組患者每天靜脈推注拉布立酶0.2mg·kg－1，別嘌呤醇組每次給予別嘌呤10mg·kg－1。給藥4 h后，發(fā)現(xiàn)拉布立酶組患者血清中尿酸水平降低85%并且所有患者血清中尿酸水平均降至低于8 mg·dL－1，而別嘌呤組的患者血清尿酸水平只降低了12%并且無一例患者血清尿酸水平降至低于8mg·dL－1，提示了拉布立酶將有望替代別嘌呤醇成為安全、有效、快速地降低高尿酸血癥患者血清中尿酸水平的藥物。研究表明，拉布立酶的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)、皮疹、支氣管痙攣、超敏反應(yīng)，它的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但由于其容易引起超敏反應(yīng)，且價格昂貴，因此其在臨床的使用受到了一定的限制[8]。

1.2 聚乙二醇-尿酸酶（PEG-uricase）

聚乙二醇-尿酸酶是一種通過促進尿酸轉(zhuǎn)化為無活性可溶解的尿囊素分泌出腎臟，從而降低血清中尿酸的水平達到治療痛風(fēng)作用的藥物。該藥目前正處于臨床Ⅲ期階段。Ganson等[9]招募了13名痛風(fēng)患者，分別皮下注射蛋白含量為4、8、12、24mg的聚乙二醇-尿酸酶，持續(xù)注射7 d后，測定血漿中尿酸水平，發(fā)現(xiàn)血漿中尿酸水平由原來的11mg·dL－1降低至3mg·dL－1，提示了聚乙二醇-尿酸酶具有良好的治療痛風(fēng)作用。Baraf等[10]進行了臨床Ⅱ期試驗，將患者隨機分組后分別隨機給予劑量為4mg/2周、8mg/2周或8mg/4周、12mg/4周的聚乙二醇-尿酸酶，持續(xù)給藥12周后發(fā)現(xiàn)患者痛風(fēng)的癥狀明顯改善并且血清中尿酸水平明顯減低，表明聚乙二醇-尿酸酶對痛風(fēng)的治療作用顯著。研究表明聚乙二醇-尿酸酶具有在生理條件下生物利用率高、半衰期長、方便患者使用的特點，并且這類藥物的安全性高，對肝腎功能沒有明顯的影響，是治療痛風(fēng)的理想藥物[11，12]。

2 抑制尿酸生成的藥物

2.1 非布索坦（Febuxostat）

非布索坦作為一種新的抗痛風(fēng)藥物在2009年被美國FDA批準上市。它主要是通過抑制氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶的活性，減少次黃嘌呤轉(zhuǎn)化成尿酸，降低了血液中尿酸的水平從而達到治療痛風(fēng)的作用[13]。Kamatani等[14]采用隨機雙盲對照試驗，將128例高尿酸血癥的痛風(fēng)患者隨機分成安慰劑組、10mg·d－1非布索坦組、20mg·d－1非布索坦組、40mg·d－1非布索坦組。每組分別給予對應(yīng)的藥物治療，8周后測定血清中尿酸的含量，發(fā)現(xiàn)10mg·d－1非布索坦組、20mg·d－1非布索坦組、40mg·d－1非布索坦組血清中尿酸的濃度分別降低了20.1%、31.5%及41.9%并且分別有22%、63%、78%的患者血清中尿酸的水平降低至小于6.0mg·dL－1，提示非布索坦對痛風(fēng)有良好的治療作用。Becker等[15]招募了762名血清尿酸水平高于8 mg·dL－1的痛風(fēng)患者，指定他們隨機服用非布索坦（80mg·d－1或120mg·d－1）或別嘌呤醇（300mg·d－1），治療52周后發(fā)現(xiàn)給予非布索坦80mg·d－1組的患者痛風(fēng)石區(qū)域減少83%，給予非布索坦120mg·d－1組的患者痛風(fēng)石區(qū)域減少66%，而別嘌呤組的痛風(fēng)石只減少了50%。表明非布索坦80mg·d－1及120 mg·d－1對痛風(fēng)的治療作用優(yōu)于300mg·d－1的別嘌呤組。研究表明非布索坦只有輕、中度的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為肝臟酶水平的升高、惡心、咳嗽、皮疹等，但對大多數(shù)人群耐受，與別嘌呤醇相比，該藥不影響其他的嘌呤和嘧啶代謝，因此它在治療痛風(fēng)上有良好的應(yīng)用前景[13，16]。

2.2 氯沙坦與非諾貝特（Losartan and Fenofibrate）

近年來發(fā)現(xiàn)氯沙坦與非諾貝特均有輕微的治療高尿酸血癥的作用，并且它們主要是通過促進尿酸排泄發(fā)揮作用的[17，18]。Achimastos等[19]將30例高血壓患者隨機分組，其中16人給予吲達胺2.5mg·d－1治療8周，然后同時給予氯沙坦50mg·d－1再治療8周；另外14人給予吲達胺2.5mg·d－1治療8周，然后同時給予非諾貝特200mg·d－1又治療8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予吲達胺8周后2組患者血清中尿酸水平均明顯升高，聯(lián)合治療8周后2組血清中尿酸水平均顯著降低，表明氯沙坦與非諾貝特均能治療吲達胺引起的血清尿酸水平升高，對高尿酸血癥有良好的治療作用。

2.3 維生素C

維生素C也有治療高尿酸血癥的作用，它主要是通過增加腎小球濾過率促進尿酸排泄、降低血清中尿酸含量達到治療目的[20]。Huang等[21]進行了隨機雙盲試驗，將184例高尿酸血癥患者隨機分成兩組，其中一組給予安慰劑，另一組給予維生素C（500mg·d－1）。治療2個月后測定血清中尿酸水平，發(fā)現(xiàn)給予安慰劑組患者血清尿酸水平并沒有顯著變化，而維生素C組患者血清中尿酸水平顯著降低，提示維生素C在治療痛風(fēng)方面有一定治療效果。

3 治療痛風(fēng)急性發(fā)作的藥物

Rilonacept是由美國FDA在2008年批準上市的白細胞介素（IL）-1受體拮抗藥。它主要是通過抑制關(guān)節(jié)組織巨嗜細胞分泌產(chǎn)生IL-1β來降低炎癥反應(yīng)治療痛風(fēng)的[22]。Schumacher等[23]進行了臨床隨機雙盲試驗，抽取了85個血清尿酸水平＞446μmol·L－1、每年痛風(fēng)發(fā)作2～3次的患者，將他們隨機分為2組，給予其中42人安慰劑治療，剩余43人每人皮下注射160mg/周Rilonacept，在給藥的16周期間對患者進行觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)安慰劑組的42人痛風(fēng)發(fā)作了39次，而Rilonacept組43人痛風(fēng)只發(fā)作了9次，表明Rilonacept對痛風(fēng)的急性發(fā)作有良好的治療作用。

4 結(jié)語

隨著人們生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)的發(fā)病率也在逐年提高。目前臨床上已有較多防治痛風(fēng)的藥物，應(yīng)用這些藥物有一定的治療痛風(fēng)的作用，但這些藥物的不良反應(yīng)較多、生物利用度低、耐受性差，應(yīng)用受到了很大程度上的限制[24]。隨著痛風(fēng)發(fā)病機制的揭示、新靶點的發(fā)現(xiàn)、生物技術(shù)水平的提高，研發(fā)出高效、低毒的抗痛風(fēng)藥物是今后抗痛風(fēng)藥物研發(fā)的新方向[25]。

[1]徐 熠，徐玲玲.中醫(yī)藥治療痛風(fēng)的研究進展[J].中國藥房，2010，21（33）：2 195.

[2]HarrisMD，Siegel LB，A lloway JA.Goutand hyperuricem ia[J].Am Fam Physician，1999，15：925.

[3]Terkeltaub R，Zelman D，Scavulli J，etal.Gout Study Group：update on hyperuricem ia and gout[J].Joint Bone Spine，2009，76（4）：444.

[4]Schlesinger N，Schumacher HR Jr.Gout：canmanagement be improved?[J].CurrOpin Rheumatol，2001，13（1）：240.

[5]Ohno K，Tawara K.Pharmacologicaland clinical profile of rasburicase[J].Folia Pharmacologica Japonica，2010，135（6）：255.

[6]Liu CY，Sims-McCallum RP，Schiffer CA.A single dose of rasburicase is sufficient for the treatmentof hyperuricemia in patients receiving chemotherapy[J].Leuk Res，2005 ，29（4）：463.

[7]Goldman SC，Holcenberg JS，F(xiàn)inkletstein JZ，etal.A randomised comparison between rasburicase and allopurinol in children w ith lymphoma or leukaem ia at high risk for tumour lysis[J].Blood，2001，97（10）：2 998.

[8]Pui CH，Jeha S，Irw in D，et al.Recombinant urate oxidase（rasburicase）in the prevention and treatmentofmalignancy-associated hyperuricemia in pediatric and adult patients：results of a compassionate use trial[J].Leukemia，2001，（5）：1 505.

[9]Ganson NJ，Kelly SJ，Scarlett E，etal.Controlof hyperuricem ia in subjects w ith refractory gout，and induction of antibody against poly（ethylene glycol）（PEG），in a phaseⅠtrial of subcutaneous PEGylated urate oxidase[J].Arthritis Res Ther，2006，8（1）：1 212.

[10]Baraf HSB，Kim S，Matsumoto AK，etal.Resolution of tophiw ith intravenous PEG-uricase in refractory gout[J].Arthritis Rheum，2005，50（9）：105.

[11]Williams LD，Hershfield MS，Kelly SJ，et al.PEG-urate oxidase conjugates and use thereof[P].United States：Patent7723089，2010-05-25.

[12]Kelly SJ，Delnomdedieu M，Oliverio M I，et al.Diabetes insipidus in uricase deficientm ice：amodel for evaluating therapy w ith po（ethyleneglycol）-modified uricase[J].J Am Soc Nephrol，2001，12（5）：1 001.

[13]Ernst ME，F(xiàn)ravel MA.Febuxostat：A selective xanthineoxidase/xanthine-dehydrogenase inhibitor for themanagement of hyperuricem ia in Adults w ith gout[J].Clinical Therapeutics，2009，31（11）：2 503.

[14]KamataniN，F(xiàn)ujimori SH，Hada T，etal.PhaseⅡdose-response clinical trial using febuxostat（TMX-67），a novel-type xanthine oxidase/xanthine dehydrogenase inhibitor，for gout and hyperuricem ia[J].Arthritis Rheum，2003，48（l9）：530.

[15]Becker MA，Schumacher HR Jr，Wortmann RL，et al.Febuxostat compared w ith allopurinol in patientsw ith hyperuricemia and gout[J].The New England Journal ofMedicine，2005，353（23）：2 450.

[16]Takano Y，Hase-AokiK，HoriuchiH，etal.Selectivity of febuxostat，a novel non-purine inhibitor of xanthine oxidase/xanthine dehydrogenase[J].Life Sciences，2005，76（16）：1 835.

[17]Hepburn AL，Kaye SA，F(xiàn)eher MD.Fenofibrate：a new treatment for hyperuricaemia and gout?[J].Ann Rheum Dis，2001，60（10）：984.

[18]Wurzner G，Gerster JC，Chiolero A，etal.Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patientsw ith hyperuricaemia and gout[J].JHypertens，2001，19（10）：1 855.

[19]Achimastos A，Liberopoulos E，Nikas S，et al.The effects of the addition ofmicrouised fenofibrate on uric acidmetabolism in patients receiving indapam ide[J].Curr Med ResOpin，2002，18（2）：59.

[20]Murthy K，Stevens LA，Stark PC，et al.Variation in the serum creatinine assay calibration：a practical application to glomerular filtration rate estimation[J].Kidney Intern，2005，68（4）：1 884.

[21]Huang HY，Appel LJ，ChoiMJ，etal.The effects of vitam in C supplementation concen-trations of uric acid results of a random ized controlled trial[J].Arthritis Rheum，2005，52（60）：1 843.

[22]So A，De Smedt T，Revaz S，et al.A pilot study of IL-1 inhibition by Anakinra in acute gout[J].Arthritis Res Ther，2007，9（2）：28.

[23]Schumacher HR Jr，Sundy JS，Terkeltaub R，etal.Placebo controlled study of rilonacept for gout flare prophylaxis during initiation of urate-lowering therapy[J].Arthritis Rheum，2009，60（10）：1 096.

[24]Wortmann RL.Recent advances in the management of goutan-hyperuricem ia[J].CurrOpin Rheumatol，2005，17（3）：319.

[25]Hediger MA，Johnson RJ，M iyazaki H，et al.Molecular physiology of urate transport[J].Curr Rheumatol Rep，2005，7（3）：227.