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干擾素γ通過抑制SIRT1轉錄使能量消耗和代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)受損

慢性炎癥損害新陳代謝的內(nèi)穩(wěn)態(tài)是2型糖尿病的重要發(fā)病機制。促炎細胞因子干擾素γ(IFN-γ)是炎癥-新陳代謝循環(huán)通路的組成部分。一個由中日科學家組成的小組發(fā)現(xiàn)，IFN-在轉錄水平抑制SIRT1的表達和活化，從而阻斷了細胞內(nèi)有關新陳代謝和能量消耗的基因表達。進一步的分析發(fā)現(xiàn)IFN-γ需要class II transactivator(CIITA)來抑制SIRT1的轉錄。一旦被IFN-γ誘導，CIITA立即在HIC1超甲基化作用下被募集到SIRT1的啟動子部位，并使圍繞在SIRT1近段啟動子的核心組蛋白發(fā)生脫乙?；饔?，從而促進SIRT1的轉錄下調(diào)。沉默CIITA或者HIC1基因后，用IFN-γ處理骨骼肌細胞仍可使SIRT1恢復活性并使新陳代謝相關基因表達上調(diào)。綜上所述，骨骼肌細胞通過IFN-γ/HIC1/CIITA軸抑制SIRT1轉錄導致新陳代謝紊亂。

Nucleic Acids Res，2011，Nov 7.［Epub ahead of print］doi:10.1093/nar/gkr984(唐清亮)

Toll樣受體4變異可減弱阿爾茨海默病模型小鼠的神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化，增加Aβ沉積并加重認知缺陷

Aβ沉積作為阿爾茨海默病(AD)的一個病理特征，與小膠質(zhì)細胞的激活同時出現(xiàn)。在AD的發(fā)病機制中，激活的小膠質(zhì)細胞的作用仍存在爭議:它們可能通過吞噬作用清除Aβ沉積物，也可能通過釋放炎性細胞因子和細胞毒性物質(zhì)而起致病作用。美國科學家之前證實小膠質(zhì)細胞可以被Toll樣受體(TLRs)所激活。一個年齡在14～16個月的由于TLR4變異導致功能缺失的純合子AD小鼠突變模型與TLR4野生型的AD小鼠模型相比，Aβ沉積物以及腦中緩沖區(qū)可溶性的Aβ均增加。為了證實AD早期TLR4的信號可以引起Aβ沉積，活化和募集小膠質(zhì)細胞，他們選用AD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在5個月時(此時Aβ異常沉積剛剛開始)，不管有無TLR4突變，AD模型小鼠腦內(nèi)的Aβ量并無差異，但是在TLR4突變的AD模型小鼠(TLR4M Tg)，其小膠質(zhì)細胞的活化程度低于TLR4野生型AD模型小鼠(TLR4W Tg)。到9個月時，與TLR4W Tg的小鼠相比，TLR4M Tg小鼠的Aβ沉積增多，可溶性Aβ增多，這與認知功能減退以及海馬IL-1β、CCL3、和CCL-4的表達水平減退相關。TLR4的突變減弱了單核細胞中Aβ誘導的IL-1β、CCL3和CCL4的表達。以上研究結果表明，TLR4不僅參與發(fā)起Aβ的沉積，并且在沉積開始時，小膠質(zhì)細胞通過TLR4信號通路被激活，以減少Aβ沉積，防止由Aβ介導的神經(jīng)毒性引起的認知功能損傷。本實驗第一個證實了淀粉樣變性早期小膠質(zhì)細胞的活化依賴于TLR4。

J Neuroinflammation，2011，8:92(行妍妍)

樹鼩背側紋狀體的神經(jīng)化學特性

紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)的重要組成部分，與運動和認知功能相關。已知的紋狀體疾病有亨廷頓氏癥、Tourette綜合征、強迫癥和分裂癥等。為了研究這些不同的紋狀體病變，人們使用了包括嚙齒動物和非人類靈長類動物在內(nèi)的不同動物模型。但是嚙齒類動物缺乏形態(tài)結構的復雜性(例如，缺乏明確界定的尾狀核和殼核)，使得這些研究結果很難轉化為人類范式的數(shù)據(jù)。靈長類動物，尤其是高級靈長類動物是與人類最接近的模型，但在研究中使用這些動物存在不斷增加的限制。美國科學家發(fā)現(xiàn)樹鼩(Scandentia)是一種在紋狀體的解剖學和功能上與人類很相似的非靈長類動物。雖然樹鼩的大腦解剖只能在特定的大腦區(qū)域做詳細觀察，但進化遺傳研究提供的大量數(shù)據(jù)證實樹鼩是最接近靈長類動物的群體之一。在形態(tài)學上，樹鼩紋狀體類似于靈長類動物的紋狀體，擁有一個分離的尾狀核和殼核的內(nèi)囊，但其神經(jīng)化學成分卻鮮為人知。本文報道美國科學家通過分析鈣結合蛋白的表達，使用免疫組化法標記鈣結合蛋白、酪氨酸羥化酶和乙酰膽堿酯酶，分析樹鼩的紋狀體類似物和基質(zhì)結構的存在和分布，并通過免疫組化法觀察谷氨酸脫羧酶和高爾基體浸染來研究γ-氨基丁酸(GABA)能系統(tǒng)。結果表明，樹鼩背側紋狀體大多數(shù)研究標記物的分布與靈長類動物呈現(xiàn)驚人的相似之處，而與嚙齒動物紋狀體存在一些顯著的區(qū)別。

Front Neuroanat，2011，5:53(行妍妍)

輕度認知缺損者及阿爾茨海默病病人腦脊液的TACE活性及可溶性TNF受體水平升高

炎癥在阿爾茨海默病(AD)發(fā)病機制中起重要的作用，促炎因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)通過調(diào)節(jié)TNF受體即TNFR1和TNFR2影響多種信號傳導通路。TNF-α轉換酶(TACE)不僅能裂解TNF-α前體分子產(chǎn)生可溶性TNF-α，也能裂解TNF受體。研究顯示TNFR1和TNFR2二者皆能在TACE作用下從細胞表面脫落轉變成可溶性的形式(sTNFR1和sTNFR2)。已知AD患者腦組織和腦脊液中TNFR1和TNFR2的表達出現(xiàn)了明顯的變化。AD模型小鼠由于TNFR1基因缺失，可通過β分泌酶(BECE1)的調(diào)節(jié)使Aβ生成和淀粉樣斑塊減少。最近科學家檢查了32例AD患者和27例年齡匹配的健康人腦脊液中TACE的活性，發(fā)現(xiàn)AD患者該指標明顯高于健康對照者。他們還發(fā)現(xiàn)與年齡和性別相匹配的健康對照者相比，AD患者腦脊液中經(jīng)TACE裂解的sTNFR1和sTNFR2的水平更高。sTNFR1與sTNFR2的水平呈正相關(rs=0.567～0.663，P＜0.01)。sTNFR1和sTNFR2的水平也和TACE的活性呈正相關(rs=0.491～0.557，P＜0.05)。對47例輕度認知缺損受試者(可認為是臨床前期的AD患者)進行檢查，發(fā)現(xiàn)其腦脊液中的TACE活性及sTNFRs水平明顯高于AD患者，提示腦脊液中TACE活性及sTNFRs水平的改變是AD病程的早期事件。TACE和sTNFRs可作為診斷AD和輕度認知缺損的潛在候選標志物。

Mol Neurodegener，2011，6:69(逯 丹)

在多種神經(jīng)退行性疾病中顆?？张葑冃耘c海馬區(qū)tau蛋白磷酸化聚集有相關性

顆?？张葑冃灾冈诎|(zhì)內(nèi)形成雙層膜結構的內(nèi)含有致密電子顆粒的空泡，是阿爾茨海默病(AD)病理學特征的標志物之一。研究證實當磷酸化tau蛋白開始聚集形成早期神經(jīng)纖維纏結時，顆?？张葑冃跃统霈F(xiàn)在AD患者海馬區(qū)的椎體細胞中。日本科學家通過對4例AD患者、24例患各種神經(jīng)退行性疾病的患者和9例非神經(jīng)退行性疾病患者做尸體解剖檢查，運用免疫組織化學染色技術和共焦顯微鏡檢測顆粒空泡變性的蛋白標志物。結果顯示，在非AD神經(jīng)退行性疾病患者中，隨著海馬區(qū)磷酸化tau蛋白的不斷集聚，出現(xiàn)顆?？张葑冃缘纳窠?jīng)元顯著增多，在細胞水平上，出現(xiàn)顆?？张葑冃缘纳窠?jīng)元內(nèi)可檢測到磷酸化的tau蛋白，提示在各神經(jīng)退行性疾病中顆?？张葑冃缘某霈F(xiàn)與海馬區(qū)tau蛋白磷酸化集聚是有相關性的。雖然對于非AD神經(jīng)退行性疾病來說，磷酸化tau蛋白出現(xiàn)在含顆?？张葑冃缘纳窠?jīng)元尚難與因年齡增長而出現(xiàn)的磷酸化tau蛋白增多相鑒別，但這種病變的出現(xiàn)決非偶然，可能提示顆?？张葑冃栽诹姿峄痶au蛋白集聚過程中的重要性。

PLoS One，2011，6(11):e26996(李學敏)

在小鼠全身炎癥反應中PGC－1α促進急性腎損傷恢復的作用

敗血癥相關急性腎損傷(AKI)是一種常見的疾病狀態(tài)，與典型缺血性腎損傷的區(qū)別是腎小管細胞死亡的病變較輕。美國科學家最近在小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥能減少氧氣運輸?shù)侥I，但并不明顯改變腎組織中的氧含量，提示腎細胞的耗氧量降低，并有腎小管線粒體腫脹和功能受損?；虮磉_譜顯示敗血癥相關急性腎損傷時，與氧化磷酸化有關的基因被選擇性地抑制，當腎小球功能恢復正常時這些基因可再度被激活。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)輔激活蛋白-1α(PGC-1α)是線粒體生物轉化和新陳代謝的主要調(diào)節(jié)物，其活性與上述模式相符，而且受抑制程度也和AKI的程度而相對應。此外，在腫瘤壞死因子 γ(TNF-γ)的作用下，腎小管細胞下調(diào)PGC-1α的表達，降低耗氧量。然而，過量的PGC-1α與后者的作用相反。腎小球或腎小管部位特異性PGC-1α基因敲除的小鼠都能維持正常的基礎腎功能，但內(nèi)毒素血癥能使這些小鼠的腎功能持續(xù)受損。以上結果提示，誘導PGC-1α的生成可能對恢復敗血癥相關急性腎損傷的腎功能有利。

J Clin Invest，2011，121(10):4003-4014(唐清亮)