治療2型糖尿病的新型化合物——Dapagliflozin

傅 軍，俞 杰，李 玲（同濟大學附屬第十人民醫(yī)院藥劑科，上海市 200072）

Dapagliflozin（BMS-512148）是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（Sodium-glucose co-transporter-2，SGLT2）抑制劑，Dapagliflozin為C-芳基葡萄糖苷衍生物[1]，分子式為：C21H25ClO6，化學名為：（2S，3R，4R，5S，6R）-2-[3-（4-乙氧基苯基）-4-氯苯基]-6-羥甲基四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇。其口服片劑由美國百時美施貴寶和英國阿斯利康公司共同研發(fā)，為一種新型的治療2型糖尿病化合物，美國食品與藥物管理局（FDA）2011年3月接受了Dapagliflozin作為治療2型糖尿病藥物的新藥申請。為此，本文對Dapagliflozin的作用機制、藥動學、臨床療效、不良反應等方面的信息進行綜述如下。

1 降血糖作用機制

正常情況下，腎臟在血糖的調(diào)節(jié)中起重要作用。葡萄糖經(jīng)過腎小管時全部被重吸收回血液，因此終尿中幾乎不含葡萄糖，同時保持了血糖的穩(wěn)定[2]。葡萄糖是不帶電荷的有機物，它的重吸收是逆濃度差進行的主動重吸收過程，主要依賴SGLT。SGLT分為SGLT1和SGLT2 2種類型。SGLT2是一種低親和力、高容量的轉(zhuǎn)運載體，主要分布于腎近曲小管前S1節(jié)段，在腎臟血糖重吸收中發(fā)揮非常重要的作用，SGLT2重吸收葡萄糖占全部重吸收葡萄糖的90%，其余10%由SGLT1重吸收，SGLT1分布于腎近曲小管前S3節(jié)段[3，4]。Dapagliflozin通過抑制SGLT2，阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄，從而達到降低血糖的目的[4]。目前臨床常用的口服降血糖藥物根據(jù)其作用機制的不同，可以分為促胰島素分泌劑（磺脲類和格列奈類）和非促胰島素分泌劑（雙胍類、噻唑烷二酮類和α-糖苷酶抑制劑）。其中，磺脲類藥物和格列奈類藥物直接刺激胰島素分泌；噻唑烷二酮類藥物可改善胰島素抵抗；雙胍類藥物主要減少肝臟葡萄糖的輸出；α-糖苷酶抑制劑主要延緩碳水化合物在腸道內(nèi)的吸收。2009年在國內(nèi)上市的降血糖藥西格列汀，是通過抑制二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4），從而增加活性形式的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）的血漿濃度，GLP-1和GIP可刺激胰島素釋放從而降低血糖水平。Dapagliflozin的作用機制完全不同于現(xiàn)有的降血糖藥物，如果新藥申請獲得批準，將使降血糖藥物中又增加新的1類，而且Dapagliflozin的降血糖作用是胰島素非依賴性的，因此它不影響血循環(huán)中的胰島素水平，對血糖的自我反饋調(diào)節(jié)機制亦無影響[5，6]。

2 藥動學研究

體外試驗[7]表明，Dapagliflozin在人體肝細胞中轉(zhuǎn)化率較低，只有10%經(jīng)肝細胞轉(zhuǎn)化，主要代謝產(chǎn)物為葡萄糖苷酸結(jié)合物，代謝酶為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）1A9。Dapagliflozin對主要的藥物代謝酶：CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及 CYP3A4無抑制作用，半數(shù)抑制濃度（IC50）大于45 μmol·L－1，在0.2～20 μmol·L－1的濃度范圍，其對藥物代謝酶CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4無誘導作用。

人體藥動學研究[7]表明，健康志愿者（n＝6）單次口服[14C]標記的Dapagliflozin 50 mg，吸收迅速，平均的達峰時間（tmax）為0.5 h，達峰濃度（cmax）為0.55 mg·L－1，半衰期（t1/2）為13.8 h（（13.8±9.4）h），清除率為4.9 mL·min－1，僅有1.6%的原型藥物經(jīng)腎排泄，這可能與其高血漿蛋白結(jié)合率（91%）有關(guān)。有研究[8]以健康志愿者為研究對象，單次口服不同劑量的Dapagliflozin，在2.5～500 mg的劑量范圍內(nèi)，隨著給藥劑量的增加，零到無限大時間的血藥濃度-時間曲線下面積（AUCinf）與cmax亦成比例增加，t1/2平均為17.33 h，tmax中位數(shù)時間為1.5 h，清除率平均為4.99 mL·min－1，約4%的原型藥物經(jīng)尿液排泄。高脂飲食可明顯影響Dapagliflozin的吸收，高脂飲食后單劑量口服250 mg Dapagliflozin，tmax為4 h，AUCinf、cmax與同等劑量空腹口服藥物相比，分別減少7%和39%，提示餐前口服Dapagliflozin為宜。多劑量口服Dapagliflozin研究[8]顯示，在2.5～100 mg劑量范圍內(nèi)，AUCinf與cmax隨著劑量的增加而成比例增加，t1/2在11.2～16.6 h之間，與單劑量藥動學研究相仿，藥動學累積系數(shù)為1.2～1.3。

在對2型糖尿病患者進行的藥動學研究[9]顯示，多劑量口服 5、25和 100 mg 的 Dapagliflozin，tmax的中位數(shù)時間為1 h，AUC和cmax隨著劑量的增加而近似成比例地增加，t1/2約為16 h，藥動學累積系數(shù)為1.23～1.33，24 h內(nèi)原型藥物經(jīng)尿的排泄量小于2.5%。在日本進行的一項糖尿病患者的藥動學研究[10]中，取得了與之相似的研究結(jié)果，患者多劑量口服Dapagliflozin 2.5、5、20 mg，2.5 mg劑量治療組的tmax中位數(shù)時間為0.5 h，其余2個劑量治療組的tmax中位數(shù)時間均為1 h，AUC和cmax隨著劑量的增加而成比例增加，藥動學累積系數(shù)為1.19～1.28，24 h內(nèi)原型藥物經(jīng)尿的排泄量小于1.9%。

3 藥效學研究

在體外研究[11]中，Dapagliflozin抑制人SGLT2的半數(shù)有效量（EC50）為1.12 nmol·L－1，而抑制人SGLT1的EC50為1 391 nmol·L－1，可見對人SGLT2的選擇性約為對SGLT1的1 200倍，提示本品對SGLT2的選擇性很高。一項在健康志愿者中開展的雙盲、隨機、安慰劑平行對照的臨床研究[8]表明，單次口服Dapagliflozin 2.5～500 mg的劑量范圍內(nèi)，Dapagliflozin治療組促進尿糖的排泄呈劑量依賴性升高，當劑量達到20 mg或更高劑量時，24 h尿糖的排泄幾乎接近3 g·h－1的最大速率。餐后血糖（PPG）AUC0～4h治療組為3.93～4.05 g·h·L－1，安慰劑組為4.13～4.46 g·h·L－1。多劑量研究[8]表明，單次口服Dapagliflozin 2.5、10、20、50、100 mg，連續(xù)服用 14 d，口服 Dapagliflozin的第1天24 h的尿糖排泄量分別為17.7、40.0、58.0、62.0和58.3 g，口服Dapagliflozin的第14天其24 h的尿糖排泄量分別為20.4、33.6、49.2、53.3和55.4 g，相當于抑制了20%～30%的血糖重吸收。但第1天與第14天24 h的尿糖排泄量無顯著性差異，表明葡萄糖濾過負荷無改變；而且在服藥的第1天與第14天，血胰島素水平和C肽濃度亦無變化；此外，尿鈣、鈉、鉀、鎂，尿酸，白蛋白，滲透壓等亦未受影響。

4 臨床療效評價

4.1 Ⅱ期臨床試驗

在一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照Ⅱa的臨床試驗[9]中，47名接受二甲雙胍或飲食治療的2型糖尿病患者被隨機分配到Dapagliflozin治療組（劑量分別為5、25、100 mg）及安慰劑組，所有患者在入組前均簽署了知情同意書?；颊呙咳辗?次，持續(xù)2周，試驗期間統(tǒng)一飲食，其中入組前接受二甲雙胍治療的受試者入組后給予二甲雙胍的治療劑量維持不變。結(jié)果表明，在臨床試驗的第13天，治療組的空腹血清血糖（FSG）值與基線值相比，呈劑量依賴性地降低，分別下降了11.7%（P＜0.05）、13.3%（P＜0.05）、21.8%（P＜0.000 1），相當于FSG絕對值平均分別下降1.88、2.88、3.87 g·L－1；而安慰劑組僅下降6.4%。治療組口服糖耐量試驗（OGTT）值在治療的第13天亦明顯下降，與治療第2天相比，具有顯著性差異（P＜0.001）；而安慰劑組在治療后其OGTT值與基線值相比無顯著性差異。研究顯示Dapagliflozin對受試者血清胰島素、血清果糖胺和血清C肽水平無明顯影響。

List等[12]報道了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照Ⅱ期的臨床試驗，該試驗嚴格遵循赫爾辛基宣言，并經(jīng)各研究中心的倫理委員會審核批準。此項研究共篩選了440名未經(jīng)藥物治療的2型糖尿病患者，其中389名進入臨床研究，受試者隨機分配到Dapagliflozin治療組（劑量分別為2.5、5、10、20、50 mg）、二甲雙胍組和安慰劑組。有348名受試者最終完成了為期12周的臨床研究。與基線值相比，Dapagliflozin從低到高的各劑量組糖化血紅蛋白（HbA1C）值平均分別下降了0.71%、0.72%、0.85%、0.55%和0.90%，安慰劑組下降了0.18%，2組相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，20 mg劑量治療組與安慰劑組相比P＜0.007），二甲雙胍組HbA1C值下降了0.73%。治療組分別有46%、40%、52%、46%和59%的受試者HbA1C值低于7%，安慰劑組為32%，二甲雙胍組為54%，其中Dapagliflozin 50 mg劑量治療組與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。FSG值治療組分別下降了160、190、210、240、310 mg·L－1，安慰劑組下降了60 mg·L－1，二甲雙胍組下降了180 mg·L－1，治療組與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計學意義（P 值分別為0.03、0.005、0.002、＜0.001、＜0.001）。PPG、AUC0～180min治療組分別降低了 9 382、8 478、10 149、7 053 和10 093 g·min·L－1，安慰劑組下降了3 182 mg·min·L－1，二甲雙胍組下降了5 891 mg·min·L－1。所有受試者的體重均有不同程度的降低，Dapagliflozin各組平均分別較基線值下降了2.5%～3.4%。

4.2 Ⅲ期臨床試驗

4.2.1 Dapagliflozin對經(jīng)飲食和體育鍛煉而血糖控制效果不佳的2型糖尿病患者的療效。在一項為期24周的隨機、對照、雙盲Ⅲ期臨床研究[13]中，共篩選了513名患者，最終485名患者成為本次研究的受試者。該臨床研究分為主要隊列和探索隊列，在主要隊列中受試者隨機分配到安慰劑組和試驗組，試驗組單獨采用Dapagliflozin治療（劑量分別為2.5、5和10 mg），每日1次晨服。探索隊列又分為2組，其中1組每日晚分別口服Dapagliflozin 2.5、5和10 mg，另1組為高HbA1C組，受試者的HbA1C值在10.1%～12.0%之間，每日晨分別口服Dapagliflozin 5、10 mg，未設對照組。所有受試者經(jīng)2周的導入期（接受飲食和體育鍛煉指導）后正式進行臨床治療研究。結(jié)果，Dapagliflozin主要隊列組HbA1C值在治療的第4周開始明顯下降，在第24周分別較基線值下降了0.58%、0.79%和0.89%，安慰劑組HbA1C值下降了0.23%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）。FPG值試驗組分別較基線值下降了152、241、288 mg·L－1，安慰劑組下降了41 mg·L－1。安慰劑組、試驗組的受試者在第24周體重分別較基線值降低了2.2、3.3、2.8、3.2 kg。探索隊列中的每日晚分別口服Dapagliflozin的試驗組HbA1C、FPG值及體重變化情況與主要隊列的試驗組情況相似。高HbA1C組中患者在治療結(jié)束時，5、10 mg劑量試驗組的HbA1C和FPG值較基線值分別平均下降了2.88%和771 mg·L－1及2.66%和843 mg·L－1，體重較基線值分別下降了2.1、1.9 kg。在整個臨床研究期間，所有受試者血電解質(zhì)水平和腎功能指標正常，試驗組受試者血脂水平無明顯改變。

4.2.2 Dapagliflozin對二甲雙胍控制血糖效果不佳的2型糖尿病患者的療效。在一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅲ期臨床試驗[14]中，來自美國、加拿大、巴西、阿根廷、墨西哥等80個中心參與了試驗研究，該臨床試驗嚴格遵循赫爾辛基宣言和臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP），試驗方案得到各中心的倫理委員會審核批準。此項研究共篩選了915名患者，最終546名患者成為受試者進入了為期24周的臨床試驗，所有患者均簽署了知情同意書。受試者被隨機分配到Dapagliflozin治療組（劑量分別為2.5、5、10 mg）及安慰劑組，受試者每日1次早餐前口服Dapagliflozin或安慰劑，連續(xù)24周，所有受試者原有口服二甲雙胍的劑量不變。結(jié)果顯示，在降低HbA1C和FPG方面治療組與安慰劑組有顯著性差異。療程結(jié)束時Dapagliflozin治療組（2.5、5和10 mg）的受試者HbA1C相比于入組時分別下降了0.67%、0.70%和0.84%，而安慰劑組僅下降了0.30%，二者比較具有顯著性差異（P＜0.01）。Dapagliflozin治療組分別有33.0%、37.5%和40.6%的受試者HbA1C值降至7%以下，而該比例在安慰劑組只有25.7%，僅2.5 mg劑量治療組與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學意義。Dapagliflozin治療組FPG平均分別降低了0.99、1.09和1.30 mmol·L－1，安慰劑組平均下降了0.33 mmol·L－1，2組比較有顯著性差異（P＜0.01）。Dapagliflozin治療組受試者與入組時相比體重分別下降了2.2、3.0和2.9 kg，安慰劑組下降了0.9 kg（P＜0.000 1）。在為期24周的治療期間，試驗組受試者的血電解質(zhì)水平未出現(xiàn)有臨床意義的改變，腎功能正常，血脂無異常變化，但與安慰劑組相比，試驗組受試者呈現(xiàn)高密度脂蛋白升高和甘油三酯下降的趨勢。

4.2.3 Dapagliflozin對高劑量胰島素聯(lián)合胰島素增敏劑治療后血糖控制效果不佳的2型糖尿病患者的療效。Wilding等[15]報道了一項Dapagliflozin用于治療2型糖尿病的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、平行分組臨床研究，美國和加拿大共26個研究中心參與了此項工作，篩選了163患者，其中71名入選此項為期12周的研究。所有受試者隨機分配到安慰劑組和Dapagliflozin治療組（劑量分別為10、20 mg），所有受試者原有口服降血糖藥物的種類和劑量不變，但胰島素每日劑量減半。所有入選的受試者均簽署知情同意書，開始研究前根據(jù)美國糖尿病協(xié)會的指導原則對受試者進行飲食和體育鍛煉的指導并貫穿于整個臨床研究期間。12周治療結(jié)束時，Dapagliflozin 10、20 mg治療組HbA1C值分別為（7.8±0.7）%和（7.8±0.6）%，較基線值均有下降，平均分別比安慰劑組低0.7%和0.78%，而安慰劑組HbA1C值較基線值無明顯降低。PPG值Dapagliflozin治療組較基線值平均分別下降343、419 mg·L－1，而安慰劑組未見下降；治療組和安慰劑組平均體重分別下降4.5、4.3和1.9 kg。

5 安全性評價

在Dapagliflozin的臨床試驗中，常見的不良反應為惡心、頭痛、眩暈、咳嗽等，這些癥狀一般患者都能耐受，而且發(fā)生率較低，與安慰劑組比較并無顯著性差異。有2類不良反應在各個臨床試驗中應予以重點觀察，一個是低血糖反應，另一個是尿路感染的發(fā)生情況。臨床研究[9]報道，在整個臨床研究過程中Dapagliflozin 5、25 mg劑量治療組各有1例發(fā)生低血糖反應，無尿路感染的病例，但治療組有2例病例發(fā)生了陰道霉菌性感染。List等[12]研究報道，在臨床試驗中Dapagliflozin各治療組尿路感染的發(fā)生率最高為12%，最低為5%，與劑量無明顯的相關(guān)性，安慰劑組的發(fā)生率為6%，二甲雙胍組為9%，低血糖事件二甲雙胍組的發(fā)生率為9%，安慰劑組的發(fā)生率為4%，Dapagliflozin治療組的發(fā)生率為6%～10%，與治療劑量無相關(guān)性。在Ferrannini的研究[13]中Dapagliflozin各治療組低血糖事件的發(fā)生率為最高為4.5%，最低為0，無患者因低血糖事件而退出臨床試驗；尿路感染的發(fā)生率最高為15.4%，最低為4.6%。安慰劑組這2類不良反應的發(fā)生率分別為2.7%、4.0%，Dapagliflozin各治療組的尿路感染發(fā)生率均高于安慰劑組。Bailey等[14]的研究報道中尿路和生殖道感染在Dapagliflozin治療組（劑量分別為2.5、5、10 mg）的發(fā)生率分別為4%、7%和8%，而安慰劑組為8%，低血糖事件的發(fā)生率分別為2%、4%和4%，安慰劑組為3%。Wilding等[15]報道，Dapagliflozin 20 mg劑量治療組僅1例（4.2%）發(fā)生尿路感染，5例發(fā)生生殖道感染，安慰劑組無尿路感染的發(fā)生，但有1例發(fā)生生殖道感染。低血糖的發(fā)生率安慰劑組為13%，Dapagliflozin治療組的低血糖發(fā)生率均高于安慰劑組。因此Dapagliflozin在今后治療2型糖尿病的臨床應用中亦須注意低血糖的發(fā)生，對于其是否會促進尿路細菌感染的發(fā)生還待于進一步的研究[6]。

6 結(jié)語

2型糖尿病是由于胰島素分泌缺失（胰島β細胞功能受損）和胰島素利用障礙（肝臟和肌肉組織胰島素抵抗）而引起的以高血糖為主要特征的疾病，而且胰島素分泌缺失和胰島素利用障礙呈進行性加劇。2型糖尿病患者占糖尿病患者的90%左右，世界衛(wèi)生組織（WHO）預測2025年2型糖尿病患者將突破3億。近十幾年來隨著生活方式的改變和老齡化進程的加速，我國糖尿病的患病率正在呈快速上升趨勢[16]。口服降血糖藥物是2型糖尿病主要的治療方式之一，Dapagliflozin作用機制明確，每日1次口服治療2型糖尿病的安全性與有效性較好，與磺酰脲類、噻唑烷酮類、胰島素類等降糖藥物相比，其療效不會因為患者胰島β細胞功能受損和胰島素利用障礙進行性加劇而下降是其突出的優(yōu)點[6]，而且具有降低患者體重的優(yōu)勢[17，18]，具備良好的應用前景。FDA于2011年7月討論Dapagliflozin的新藥申請，如果最后順利獲準，其將成為首個通過抑制SGLT2而起作用的治療2型糖尿病的新藥。

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