冠狀動脈介入治療中不同抗凝藥物的療效及安全性評述

陳紀(jì)林，郭遠(yuǎn)林

冠狀動脈介入治療(PCI)因其療效顯著、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，已成為冠狀動脈性心臟病(冠心病)的重要治療手段，我國接受PCI治療的患者量已位居世界前列。PCI術(shù)中抗凝是實施手術(shù)的前提，它不僅決定著PCI的即刻療效，且與遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)，其合理、規(guī)范應(yīng)用至關(guān)重要。

1 冠狀動脈介入治療中抗凝藥物的作用及其機制

PCI操作過程中的球囊擴張或支架植入對局部斑塊的機械擠壓必然造成醫(yī)源性內(nèi)皮損傷以及斑塊、血栓碎片等脫落，使得組織因子(Ⅲ因子)暴露啟動外源性凝血途徑，即與Ⅶ因子結(jié)合激活凝血酶(Ⅱa因子)，后者首先激活血小板并隨后激活其他凝血因子從而形成凝血瀑布，通過Ⅹa因子生成大量凝血酶而導(dǎo)致“自身性血栓”形成。同時，PCI操作相關(guān)的器械如鞘管等進(jìn)入血管內(nèi)將使接觸激活因子(Ⅻ因子)活化，從而啟動體內(nèi)的接觸性凝血途徑，最終激活Ⅱa因子而導(dǎo)致“接觸性血栓”形成?？梢姡m合PCI術(shù)中的抗凝劑必須既要能夠有效預(yù)防自身性血栓以最大程度降低缺血性事件的風(fēng)險，又要能夠有效預(yù)防PCI器械相關(guān)的接觸性血栓形成，從而保證PCI過程的順利進(jìn)行。

2 常用不同抗凝藥物的療效及安全性

目前應(yīng)用于PCI術(shù)中的主要抗凝藥物有普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、磺達(dá)肝葵鈉(需與肝素聯(lián)用)、比伐盧定，還包括某些特定情況下可供選擇的抗凝制劑如阿加曲班、華法林等。

2.1 普通肝素

UFH是一種含有不同分子量的葡糖氨基聚糖類混合物，平均分子量為15 000道爾頓。它通過催化抗凝血酶Ⅲ滅活Ⅱa和Ⅹa因子，從而具備對接觸性血栓、自身性血栓的雙重抗凝機制，而且易于床旁監(jiān)測、易于中和，多年實踐充分證實了其有效性。然而，隨著PCI技術(shù)的廣泛應(yīng)用，UFH的諸多不足也逐漸顯現(xiàn)，如:肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)發(fā)生率可達(dá)1% ～3%，一旦發(fā)生死亡率高;不能滅活結(jié)合狀態(tài)的Ⅹa和Ⅱa因子，一旦停用可能導(dǎo)致凝血活性反彈;激活血小板;量效關(guān)系個體差異極大等。這些局限性促使新型抗凝藥物不斷問世，然而，尚未能找到能夠完全替代UFH的理想抗凝劑，UFH至今仍是PCI術(shù)中抗凝的最主要藥物(各大指南均仍為Ⅰ類推薦)。

2.2 低分子量肝素

LMWH是肝素的衍生物，平均分子量為4 000到6 500道爾頓，其抑制Ⅹa的作用是抑制Ⅱa因子的2到4倍，可皮下或靜脈注射，無需監(jiān)測。常用的LMWH主要是依諾肝素、達(dá)肝素和那曲肝素，以前者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多。國內(nèi)外數(shù)項臨床試驗證實，依諾肝素用于介入治療術(shù)中其有效性不劣于UFH而出血并發(fā)癥低于UFH［1-3］。我們的研究還發(fā)現(xiàn)，以依諾肝素作為PCI術(shù)中抗凝治療的患者鞘管內(nèi)血栓發(fā)生率高于UFH，故建議應(yīng)用依諾肝素時劑量要足夠(1 mg/kg)，且至少皮下注射兩次以上方可行PCI［3］。然而，SYNERGY研究對近5 000例PCI患者的亞組分析發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)前、術(shù)中交叉應(yīng)用UFH、LMWH出血風(fēng)險顯著增加［4］，據(jù)此，2010年歐洲指南明確指出，PCI圍手術(shù)期應(yīng)避免UFH、LMWH交叉使用，建議依諾肝素可用于擇期及低至高危非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者的PCI術(shù)中抗凝，若PCI術(shù)前8小時內(nèi)已接受依諾肝素1 mg/kg皮下注射者無需再用任何抗凝劑、若8～12小時內(nèi)應(yīng)用者則術(shù)前即刻再予依諾肝素0.3 mg/kg靜脈推注、若＞12小時則術(shù)前予0.75 mg/kg靜脈推注(Ⅱa類推薦)。此外，LMWH的HIT風(fēng)險雖低于UFH但仍存在，且也能激活血小板，因此，LMWH仍不是能夠完全替代UFH而用于PCI術(shù)的理想抗凝劑。

2.3 磺達(dá)肝葵鈉

磺達(dá)肝葵鈉(安卓)是一種合成戊糖，分子量僅1 728道爾頓，半衰期17～21小時，每天僅需應(yīng)用一次。其機制是與抗凝血酶結(jié)合從而間接抑制Ⅹa因子，并只作用于Ⅹa因子而對Ⅱa沒有作用。OASIS-5及6兩項大規(guī)模國際臨床試驗證實，較之于UFH或LMWH，磺達(dá)肝葵鈉用于ACS抗凝不僅療效相當(dāng)，而且嚴(yán)重出血發(fā)生率顯著降低，臨床凈獲益顯著(10.8%vs.9.4%;HR 0.87;P=0.008);但同時也發(fā)現(xiàn)，單獨應(yīng)用磺達(dá)肝葵鈉進(jìn)行介入治療的患者導(dǎo)管血栓的發(fā)生率明顯增多［5］。OASIS-8研究進(jìn)一步表明，接受磺達(dá)肝葵鈉治療的ACS患者PCI過程中加用標(biāo)準(zhǔn)劑量的UFH則導(dǎo)管血栓顯著減少，且大出血發(fā)生率顯著低于OASIS-5中單用依諾肝素進(jìn)行PCI的患者［6］。據(jù)此，2009年美國PCI指南建議磺達(dá)肝葵鈉用于PCI術(shù)中需聯(lián)合應(yīng)用具有抑制 Ⅱa因子作用的抗凝藥物(Ⅰ類推薦);2010年歐洲心肌血管重建指南亦建議，接受磺達(dá)肝葵鈉治療的非ST段抬高ACS患者PCI時需加用UFH 50～100 IU/kg(Ⅰ類推薦);但不建議用于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者直接PCI術(shù)中抗凝(Ⅲ類推薦)。

2.4 直接凝血酶抑制劑

目前可用于臨床的直接凝血酶抑制劑有來匹盧定(重組水蛭素)、比伐盧定(根據(jù)水蛭素結(jié)構(gòu)設(shè)計的合成肽)和阿加曲班(合成的精氨酸衍生物)三種，它們直接作用于凝血酶而不通過抗凝血酶，半衰期均很短，約25～80分鐘，需要持續(xù)靜脈滴注，但有利于縮短鞘管撤除時間;與血小板因子4無相互作用，無HIT風(fēng)險。

比伐盧定作為此類抗凝劑的代表，早在2000年已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于PCI術(shù)中抗凝。ACUITY研究入選了近13 819例中高危的非ST段抬高ACS患者，結(jié)果顯示，較之于UFH/LMWH或比伐盧定聯(lián)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑，比伐盧定單用的療效相當(dāng)而出血并發(fā)癥顯著降低［7］。最近公布的HORIZONS AMI研究入選了3 602例STEMI患者，經(jīng)隨訪3年同樣顯示出單用比伐盧定的優(yōu)勢(心臟性死亡率為2.9%vs 5.1%，P=0.001;嚴(yán)重出血率為6.9%vs.10.5%，P=0.0001)［8］。但是，比伐盧定單用組24小時內(nèi)的急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率高于UFH+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑組(1.3%vs 0.3%，P＜0.001)，對此目前尚無合理解釋，專家們認(rèn)為，STEMI患者于直接PCI術(shù)前盡早啟動抗凝治療有助于降低該風(fēng)險。鑒于大量臨床試驗證據(jù)均表明比伐盧定用于PCI術(shù)中抗凝具有顯著優(yōu)勢，2009年美國PCI指南建議比伐盧定用于STEMI患者(Ⅰ類推薦)以及出血風(fēng)險高的STEMI患者直接PCI術(shù)中抗凝(Ⅱa類推薦)，2010年歐洲心肌血管重建指南亦建議各類ACS患者PCI術(shù)中首選比伐盧定(Ⅰ類推薦)。

綜上所述，在ACS抗凝治療中新一代的人工合成的抗Xa因子藥物磺達(dá)肝葵鈉出血并發(fā)癥明顯低于LMWH，而療效相當(dāng)，故可作為LMWH的替代產(chǎn)品用于ACS的治療。比伐盧定為特異性的凝血酶抑制劑，其抗凝療效已超越普通肝素，此外，該藥無HIT副作用，出血并發(fā)癥亦低，故在ACS患者的介入治療中可取代普通肝素。

［1］Montalescot G，White HD，Gallo R，et al.Enoxaparin versus unfractionated heparin in elective percutaneous coronary intervention.N Engl J Med，2006，355:1006-1017.

［2］Ferguson JJ，Antman EM，Bates ER，et al.Combining enoxaparin and glycoprotein Ⅱb/Ⅲa antagonists for the treatment of acute coronary syndromes:final results of the national investigators collaborating on enoxaparin-3(NICE-3)study.Am Heart J，2003，146:628-634.

［3］Chen JL，Chen J，Qiao SB，et al.A randomized comparative study of using enoxaparin instead of unfractionated heparin in the intervention treatment of coronary heart disease.Chinese Medical Journal，2006，119(5):355-359.

［4］Harvey DW，Neal SK，Kenneth WM，et al.Efficacy and safety of enoxaparin compared with unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention in the Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin，Revascularization and Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa Inhibitors(SYNERGY)trial.Am Heart J，2006，152:1042-1050.

［5］Mehta SR，Boden WE，Eikelboom JW，et al.OASIS 5 and 6 Investigators.Antithrombotic therapy with fondaparinux in relation to interventional management strategy in patients with ST-and non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:an individual patient-level combined analysis of the Fifth and Sixth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes(OASIS 5 and 6)randomized trials.Circulation，2008，118(20):2038-2046.

［6］FUTURA/OASIS-8 Trial Group.Low-dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux:the FUTURA/OASIS-8 randomized trial.JAMA，2010，304(12):1339-1349.

［7］Stone GW，Ware JH，Bertrand ME，et al.Antithrombotic strategies in patients with acute coronary syndromes undergoing early invasive management:oneyear results from the ACUITY trial.JAMA，2007，298:2497-2506.

［8］Stone GW，Witzenbichler B，Guagliumi G，et al.HORIZONS-AMI Trial Investigators.Heparin plus a glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction(HORIZONS-AMI):final 3-year results from a multicentre，randomised controlled trial.Lancet，2011，377(9784):2193-2204.