逆轉(zhuǎn)EphB2的缺乏可以改善AD小鼠的認(rèn)知功能

逆轉(zhuǎn)EphB2的缺乏可以改善AD小鼠的認(rèn)知功能

阿爾茨海默病(AD)中，Aβ寡聚物通過(guò)消弱神經(jīng)元NMDA型谷氨酸受體的作用導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，而NMDA型谷氨酸受體的功能受到受體賴氨酸激酶EphB2的調(diào)節(jié)。EphB2胞外有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LB)、富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域(CR)、Ⅲ型纖維連接蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域(FN)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)Aβ寡聚物與EphB2的結(jié)合區(qū)域?yàn)镕N，Aβ寡聚物結(jié)合到NMDA的FN區(qū)域后可促使蛋白酶體內(nèi)EphB2的降解從而降低EphB2的水平。已知轉(zhuǎn)基因hAPP小鼠模型和AD患者的大腦記憶相關(guān)區(qū)域均可檢測(cè)到EphB2的耗竭。為確定EphB2的缺乏是否會(huì)干擾NMDA受體依賴功能，美國(guó)科學(xué)家通過(guò)導(dǎo)入慢病毒載體來(lái)改變小鼠大腦記憶中心位置神經(jīng)元表達(dá)EphB2。通過(guò)短發(fā)夾RNA介導(dǎo)基因沉默技術(shù)的使齒狀回EphB2表達(dá)降低可使非轉(zhuǎn)基因小鼠NMDA受體電流以及長(zhǎng)時(shí)程動(dòng)作電位(LTP)減少，而增加hAPP轉(zhuǎn)基因小鼠齒狀回EphB2的表達(dá)量可以逆轉(zhuǎn)因EphB2表達(dá)缺失所致的NMDA受體依賴功能缺陷，LTP降低和記憶力的損害。研究證實(shí)增加顆粒神經(jīng)細(xì)胞群EphB2的表達(dá)可以改善hAPP小鼠齒狀回的LTP和學(xué)習(xí)記憶能力，但還不能確定EphB2的缺乏是否可以導(dǎo)致大腦其它區(qū)域的Aβ依賴性損傷及在其它腦區(qū)通過(guò)增加神經(jīng)元EphB2表達(dá)水平是否能出現(xiàn)像在齒狀回一樣的功能改善。

Nature, 2011, 469(7328):47-52(朱小青)