中藥有效成分治療急性肺損傷的研究進(jìn)展

周海強(qiáng) 戴 岳

中國藥科大學(xué)中藥藥理教研室，江蘇 南京 210009

急性肺損傷 (acute lung injury，ALI)是一種因肺微血管通透性增加，而引起的呼吸功能障礙，對人類的健康危害極大，主要表現(xiàn)為血氧不足、呼吸衰竭、最終甚至威脅生命。許多因素如感染、炎癥、化學(xué)損傷均能誘發(fā)ALI，即ALI可由許多疾病或外界刺激如膿毒癥、肺炎、胃酸誤吸或有毒氣體吸入等演變而來。流行病學(xué)調(diào)查顯示，美國每年大約有190 000人患該病，死亡人數(shù)為74 500［1］。盡管針對ALI的實(shí)驗(yàn)和臨床研究很多，但目前尚無特效治療藥物。臨床使用的一些藥物如糖皮質(zhì)激素、表面活性劑、利索茶堿、N－乙酰半胱氨酸和魚油等有一定治療作用，但同時(shí)存在各種副作用，達(dá)不到滿意的效果［2］。近年來中藥在治療ALI方面取得了長足的進(jìn)步，多種復(fù)方、單味藥和有效成分針對不同的ALI動物模型呈現(xiàn)出治療效果［3］。本文針對近年來中藥有效成分治療ALI的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 皂苷類

1.1 積雪草苷

積雪草苷 (asiaticoside)主要來源于傘形科植物積雪草(Centella asiatica L.Urban.)的全草，具有治療創(chuàng)傷、抗炎和抗胃潰瘍等活性。在膿毒性肺損傷模型造模前1 h給予積雪草苷，可降低小鼠死亡率，改善肺組織病理變化，減少肺支氣管灌洗液中白細(xì)胞數(shù)量，降低血清中炎癥因子TNF－α和IL－6水平，減少肺組織中COX－2、iNOS和過氧物酶增殖激活受體γ(peroxisome proliferator－activated receptor－γ)表達(dá)。其機(jī)制可能與抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子 κB(NF－κB)信號通路的活化有關(guān)［4］。

1.2 七葉皂苷

七葉皂苷 (aescin)是七葉樹科植物七葉樹 (Aesculus chinensis Bunge.)的果實(shí)娑羅子的有效組分，多以鹽的形式存在，具有抗?jié)B出消水腫和保護(hù)缺血損傷等作用。七葉皂苷鈉可以改善油酸引起的ALI大鼠血漿和肺組織中氧化應(yīng)激水平，升高大鼠動脈血氧分壓，從而起到治療作用［5］。

1.3 甘草甜素

甘草甜素 (glycyrrhizin)是豆科植物甘草 (Glycyrrhiza uralensis Fisch.)的主要活性成分，具有抗炎、抑制自由基產(chǎn)生等作用。研究發(fā)現(xiàn)［6］，甘草甜素對膿毒癥引起ALI大鼠具有保護(hù)作用，顯著減輕炎癥細(xì)胞浸潤、水腫及肺泡毛細(xì)血管屏障的損傷，降低大鼠死亡率。

2 黃酮類

2.1 淫羊藿苷

淫羊藿苷 (icariin)是小檗科植物淫羊藿 (Epimedium brevicornum Maxim)干燥莖葉中主要的活性成分，具有增強(qiáng)心血管功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和增加骨的形成，濃度依賴性保護(hù)自由基引起的DNA損傷而起到預(yù)防腫瘤的作用，還能夠抗骨質(zhì)疏松。淫羊藿苷能夠抑制LPS引起的小鼠肺部炎細(xì)胞浸潤，在基因和蛋白水平減少肺組織中炎癥因子TNF－α、iNOS和COX－2表達(dá)。其機(jī)制可能是通過抑制NF－κB活性和激活PI3K/Akt通路，抑制炎癥因子產(chǎn)生，繼而保護(hù)肺組織［7］。

2.2 葛根素

葛根素 (puerarin)主要來源于豆科植物葛 (Pueraria lobata Ohwi.)和野葛 (P.thunbergiana Benth.)的根，具有保護(hù)心肌細(xì)胞、降低血壓、改善微循環(huán)、消除體內(nèi)過多自由基的作用。葛根素可明顯減輕LPS引起的大鼠肺組織損傷，并對肺組織中水通道蛋白表達(dá)減少有對抗作用［8］。

2.3 黃芩素

黃芩素 (baicalein)主要來源于唇形科植物黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的根。黃芩素可抑制LPS引起的ALI小鼠肺組織中MDA升高和谷胱甘肽降低，同時(shí)降低肺組織中c－Fos、iNOS和IκBα的蛋白水平，抑制TNF－α、IFN－γ、FasL和 iNOS mRNA 表達(dá)［9］。即黃芩素對LPS引起的肺部損傷具有一定改善作用，其可能的機(jī)制是通過抑制炎癥因子表達(dá)和IκBα降解。

2.4 羥基紅花黃色素A

羥基紅花黃色素A(hydroxysafflor yellow A，HSYA)是主要來源于菊科植物紅花 (Carthamus tincorius L.)干燥花的一種查耳酮苷，是一種新的血小板活化因子受體激動劑，具有抗氧化、抗心肌細(xì)胞缺氧損傷等作用。HSYA對油酸和LPS聯(lián)用引起的小鼠ALI具有一定保護(hù)作用，可降低肺濕干比、肺臟器系數(shù)及肺組織中ICAM－1和TNF－α mRNA水平和血清中IL－1β和IL－6水平。肺組織病理檢查和超微結(jié)構(gòu)觀察表明，HSYA能減輕肺淤血，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，對肺損傷有一定改善作用［10］。

3 多酚類

3.1 姜黃素

姜黃素 (curcumin)主要來源于姜科植物姜黃 (Curcuma longa L.)的根莖，具有抗炎、抗氧化、抗菌和延緩或阻止肝、腎、肺纖維化等多種作用。缺血再灌注誘導(dǎo)的ALI模型中，造模前2 h給予姜黃素，顯著減輕大鼠肺部損傷，其可能的機(jī)制包括:(1)抑制炎癥因子產(chǎn)生:姜黃素可以抑制NF－κB活化，減少P65與DNA結(jié)合，從而降低肺組織和血清中TNF－α和IL－1β水平;(2)姜黃素可改善肺組織中氧化應(yīng)激［11］。此外，在膿毒癥致小鼠ALI中，姜黃素在基因和蛋白水平降低ICAM－1和TNF－α在肺組織中表達(dá)，減輕肺病理損傷［12］。

3.2 白藜蘆醇

白藜蘆醇 (resveratrol)主要來源于蓼科植物虎杖 (Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.)的根莖，具有抗腫瘤、抗氧化和抗炎等作用。有文獻(xiàn)報(bào)道［13］，在LPS誘導(dǎo)的小鼠ALI模型中，白藜蘆醇能夠恢復(fù)肺功能和肺順應(yīng)性，減低LPS引起高呼吸阻力，減少肺支氣管灌洗液中炎癥因子含量，降低肺通透性，減輕肺組織病理損傷。

3.3 表沒食子兒茶素沒食子酸酯

表沒食子兒茶素沒食子酸酯 (epigallocatechin 3 gallate，EGCG)是茶多酚中最有效的活性成分，具有抗菌、抗氧化、抗動脈硬化、抗血管增生及抗炎等作用。EGCG在體外能夠抑制LPS引起的巨噬細(xì)胞RAW264.7釋放TNF－α和MIP－2，降低ERK1/2和JNK活化，體內(nèi)能夠降低LPS引起ALI小鼠肺組織濕干比，減輕組織損傷和嗜中性粒細(xì)胞在肺組織中浸潤［14］。表明EGCG可能通過調(diào)節(jié)MAPK通路影響炎癥因子釋放，發(fā)揮抗炎作用。

4 生物堿類

4.1 川芎嗪

川芎嗪 (tetramethylpyrazin)主要來源于傘形科植物川芎 (Ligusticum chuanxiong Hort.)和姜科植物溫莪術(shù) (Curcuma aromatica Salisb.)的根莖，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等作用。川芎嗪能夠減輕膿毒癥相關(guān)ALI小鼠的肺組織病理變化，降低血漿中VEGF水平、升高組織中VEGF水平，從而調(diào)節(jié)血管對水和蛋白的通透性［15］。

4.2 胡椒堿

胡椒堿 (piperine)是茄科辣椒屬植物黑辣椒 (Piper longum Linn.)和長辣椒 (P.nigrum Linn.)的主要成分。胡椒堿能夠提高LPS誘導(dǎo)ALI小鼠的生存率，減少LPS引起的白細(xì)胞積聚，抑制TNF－α高表達(dá)，但對IL－1β和IL－6表達(dá)無影響。其可能的機(jī)制是:(1)胡椒堿可降低IRF－1和IRF－7含量，從而抑制LPS誘導(dǎo)的I型IFN高表達(dá)，最終減少炎癥因子產(chǎn)生;(2)胡椒堿可以抑制LPS誘導(dǎo)的STAT －1 活化［16］。

4.3 山莨菪堿

山莨菪堿 (anisodamine)是從茄科植物唐古特山莨菪(Scopolia tangutica Maxim)根中提取的一種生物堿，具有解痙、改善微循環(huán)、抑制鈣超載和生物膜脂質(zhì)過氧化等作用。油酸引起的大鼠ALI經(jīng)山莨菪堿治療后，肺組織病理改變減輕，肺濕干比降低，其可能機(jī)制是山莨菪堿提高肺組織中水通道蛋白1和5表達(dá)，促進(jìn)水份回流入脈管系統(tǒng)［17］。另有文獻(xiàn)報(bào)道，山莨菪堿對大鼠腦損傷后的ALI亦有保護(hù)作用［18］。

5 其他

5.1 芍藥苷

芍藥苷 (paeoniflorin)主要來源于毛茛科植物芍藥(Paeonia lactiflora Pall.)和牡丹 (P.suffruticosa Andr.)的根，具有抗過敏、抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、保肝和鎮(zhèn)痛等作用。本室研究發(fā)現(xiàn)［19］，芍藥苷能夠改善LPS引起的小鼠ALI，減少肺組織中炎細(xì)胞浸潤，降低肺血管通透性，下調(diào)肺組織中炎癥因子TNF－α、IL－1β表達(dá)以及NO產(chǎn)生。

5.2 銀杏苦內(nèi)酯B

銀杏苦內(nèi)酯B(ginkgolide B)主要來源于銀杏科植物銀杏 (Ginkgo biloba L.)的干燥葉，具有抗炎、抗休克、抗血栓等多種藥理作用。文獻(xiàn)報(bào)道［20］，銀杏苦內(nèi)酯B能夠減輕LPS引起的小鼠ALI，其可能機(jī)制是降低組織內(nèi)NF－κB p65高表達(dá)和炎癥因子TNF－α水平，但對IL－10變化無明顯影響。

此外，角黃素［21］、柴胡總多糖［22］等中藥有效組分/成分亦具有抗ALI作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)和T淋巴細(xì)胞亞群等有關(guān)。

小結(jié)

近年來，對ALI病因病機(jī)的認(rèn)識及治療均取得了明顯的進(jìn)展，但其發(fā)病率及死亡率仍較高。中藥治療ALI具有毒副作用小、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢，但目前對其作用機(jī)制的研究還非常有限，大多停留在對炎癥因子、氧化應(yīng)激和炎細(xì)胞浸潤水平，深層次的研究和探索仍然較少。ALI是一個(gè)病理復(fù)雜的疾病，可能并非某個(gè)促炎因子或氧化物質(zhì)所能解釋。今后需從抑制炎癥細(xì)胞的過度活化，減少細(xì)胞因子過度產(chǎn)生，阻斷細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等多個(gè)方面認(rèn)識中藥改善ALI的機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)ALI的標(biāo)本兼治，早日解決ALI的高死亡率這一難題。

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