論雙黃連注射液的不良反應(yīng)

魏清榕

（遼寧省鞍山市藥品檢驗(yàn)所，遼寧 鞍山 114006）

雙黃連注射液是由金銀花、黃芩、連翹等藥物組成的常用中成藥?，F(xiàn)代藥理研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這3種中藥都有廣譜抗菌作用。對(duì)金黃色葡萄球菌，肺炎球菌，溶血性鏈球菌，痢疾桿菌等均有一定的抑制作用。三藥結(jié)合制成雙黃連注射劑，可以清熱解毒，輕宣透邪，疏風(fēng)解表，對(duì)于外感風(fēng)熱所致的發(fā)熱、咳嗽、咽痛、上呼吸道感染、輕型肺炎、急性扁桃體炎等癥候有很好的療效。1992年12月，中國(guó)國(guó)家中醫(yī)藥管理局將其指定為全國(guó)中醫(yī)醫(yī)院急診科（室）首批急診必備中成藥。目前，中國(guó)有眾多藥廠生產(chǎn)該藥，主要集中于東北地區(qū)。雙黃連處方的其他劑型，如口服液、沖劑等，也長(zhǎng)期受到患者的青睞。

但是，正如其他中藥注射液一樣，隨著使用頻率的增加，雙黃連注射液導(dǎo)致的不良反應(yīng)也與日俱增。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，雙黃連注射液排在我國(guó)1990至1999年引起不良反應(yīng)中藥的第二位。2001年11月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心首次通報(bào)了雙黃連注射劑引起的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)以過(guò)敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)為主，其中包括嚴(yán)重過(guò)敏性休克23例、呼吸困難4例、剝脫性皮炎1例。過(guò)敏性休克患者中有兩例經(jīng)搶救無(wú)效死亡。通報(bào)發(fā)出后，由于注射雙黃連注射液而引起患者不良反應(yīng)，甚至死亡的事件仍然屢屢發(fā)生，尤其2009年的9月，在安徽、云南和江蘇三省，先后有3名患者注射了黑龍江多多藥業(yè)有限有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液之后，死于嚴(yán)重的不良反應(yīng)。為此，國(guó)家藥監(jiān)局暫停銷售和使用黑龍江多多藥業(yè)有限有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液。

雙黃連注射液引起如此嚴(yán)重的后果是否是由于藥品質(zhì)量的問(wèn)題呢？近年來(lái)，各地藥檢所對(duì)其進(jìn)行了多次抽檢，均未發(fā)現(xiàn)不合格產(chǎn)品。鞍山市藥檢所也對(duì)本地流通的雙黃連注射液進(jìn)行了抽檢，結(jié)果均合格。筆者認(rèn)為，雙黃連注射液引起的死亡事件，并非是藥品本身有質(zhì)量問(wèn)題，而是患者對(duì)藥品產(chǎn)生了嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。為此，筆者查閱了鞍山市不良反應(yīng)檢測(cè)中心2009年藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)不良反應(yīng)病例報(bào)告集（1-12月）[1]，發(fā)現(xiàn)全年雙黃連注射劑的不良反應(yīng)共有7例，7名患者均出現(xiàn)紅色皮疹和皮膚瘙癢的過(guò)敏癥狀，患者年齡從23～8歲不等。而雙黃連作為口服制劑使用時(shí)不會(huì)引起不良反應(yīng)，說(shuō)明藥品中存在的過(guò)敏原不被胃腸所吸收而排除體外，如果是靜脈注射，過(guò)敏原直接進(jìn)入血液循環(huán)就容易發(fā)生危險(xiǎn)了。

筆者認(rèn)為雙黃連注射液不良反應(yīng)的原因主要還有以下3個(gè)方面：①有效成分。雙黃連注射液中所含的成分比較復(fù)雜，除黃芩苷、綠原酸等主要成分外，還含有很多其他的雜質(zhì)成分，而這些成分在體內(nèi)的吸收、分布、代謝等情況均不清楚，均有可能成為致敏源，引起不良反應(yīng)。②工藝方面。在雙黃連注射液提取過(guò)程中蛋白是否沉淀完全，雜質(zhì)是否能夠去除干凈的問(wèn)題還未解決；雙黃連注射液成分復(fù)雜，不同廠家，不同批號(hào)的制劑，甚至同一廠家不同批號(hào)的制劑，雖然檢驗(yàn)合格，但仍存在著質(zhì)量差異，也可能發(fā)生不良反應(yīng)。并且各廠家使用輔料也不盡相同，也成為引起不良反應(yīng)的原因之一。③患者個(gè)體存在差異。老年人和兒童免疫力差，藥物代謝能力弱，易發(fā)生不良反應(yīng)。雙黃連注射液與輸液配伍后存在不溶微粒數(shù)量的變化也與不良反應(yīng)有關(guān)；另外，滴速過(guò)快會(huì)誘發(fā)不良反應(yīng)。

對(duì)雙黃連注射液里究竟何種物質(zhì)可能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)，目前還不十分清楚。這種情況下如何判斷患者是否可以使用雙黃連注射液？如何有效地避免不良反應(yīng)的發(fā)生呢？筆者認(rèn)為要從以下11個(gè)方面入手：①建議醫(yī)護(hù)人員充分了解雙黃連注射劑的功能主治，嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，權(quán)衡患者的治療利弊，謹(jǐn)慎用藥。除臨床必須使用靜脈輸液外，盡量選擇相對(duì)安全的口服雙黃連制劑，或采用肌內(nèi)注射方式給藥。②醫(yī)護(hù)人員在用藥前仔細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史，對(duì)使用該產(chǎn)品曾發(fā)生過(guò)不良反應(yīng)的患者、過(guò)敏體質(zhì)的患者（包括對(duì)其他藥品易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的患者），不宜使用該產(chǎn)品治療。有咳喘病、心肺功能疾病、血管神經(jīng)性水腫、靜脈炎的患者避免使用該產(chǎn)品。③建議用前要先為患者做皮試，對(duì)皮試有過(guò)敏反應(yīng)者，一概不用雙黃連注射液。這樣雖然無(wú)法保證萬(wàn)無(wú)一失，但是確能有效排除絕大部分敏感人群，盡可能地保護(hù)患者安全。④建議雙黃連注射劑單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍。謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合其他藥品時(shí)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與雙黃連注射劑的時(shí)間間隔以及藥物相互作用等因素。⑤嚴(yán)格按說(shuō)明書規(guī)定的用法用量給藥，不得超劑量、高濃度應(yīng)用。用藥期間密切觀察，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)停用雙黃連注射劑，并及時(shí)采取救治措施。⑥對(duì)于無(wú)完善的急救藥品和設(shè)備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，慎用雙黃連注射劑。⑦用藥前要仔細(xì)檢查藥液，如果藥液出現(xiàn)顏色變深、混濁及異物時(shí)必須禁止使用。⑧15歲以下兒童和50歲以上老年人是發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的高危對(duì)象，因此在給予兒童和老年人靜脈滴注時(shí)務(wù)必要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，輸液期間不可離人，一旦患者出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱或產(chǎn)生呼吸困難癥狀時(shí)，必須立即停藥，及時(shí)處理與救治。⑨在一個(gè)療程中要盡可能采用同一廠家和同一批次的藥物，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。為確保雙黃連注射劑的質(zhì)量和療效，要采用現(xiàn)配現(xiàn)用，并嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌操作。⑩建議生產(chǎn)企業(yè)開展雙黃連注射劑不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制、配伍禁忌、相互作用等的深入研究，全面分析不良反應(yīng)的發(fā)生原因。從原輔料、生產(chǎn)工藝、制劑質(zhì)量檢驗(yàn)等環(huán)節(jié)嚴(yán)把產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)。加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，促進(jìn)合理用藥。提高雙黃連注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。雙黃連注射液與pH值低于4.0的5%～10%葡萄糖注射液配伍時(shí)[2]，易產(chǎn)生黃芩苷析出，生理鹽水與其pH值相近，一般情況下可為首選溶媒。在過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定上，中國(guó)藥典僅要求做豚鼠試驗(yàn)[3]，顯然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。對(duì)處方中的金銀花、連翹的有效成分應(yīng)增加含量控制指標(biāo)。檢查項(xiàng)目也應(yīng)增加砷鹽、重金屬等有害物質(zhì)的檢測(cè)。

中藥是中華民族五千年文明史的精華之一。傳統(tǒng)中藥的使用方法是內(nèi)服和外敷，注射劑的產(chǎn)生極大的提高了中藥使用范圍和藥效的發(fā)揮。雙黃連注射液等中藥注射液作為我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和當(dāng)代科學(xué)技術(shù)的有機(jī)結(jié)合，在臨床的治療中起著重要的作用。不能因?yàn)槠溆胁涣挤磻?yīng)就否定它的價(jià)值，應(yīng)從風(fēng)險(xiǎn)排查、綜合評(píng)價(jià)、提高標(biāo)準(zhǔn)三方面進(jìn)行研究，來(lái)保障它的藥品安全。

[1]鞍山市不良反應(yīng)檢測(cè)中心2009年藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)不良反應(yīng)病例報(bào)告集(1-12月)[C].2009.

[2]衛(wèi)生部.藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十一冊(cè)[M].1996:38.

[3]國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典2010版二部[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄161.