妊娠合并甲型H1N1流感的診療進展

張惠欣 劉影諾

（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院產(chǎn)科，河北 石家莊 050011）

甲型H1N1流感（簡稱甲流）是由變異后的新型甲流病毒所引起的急性呼吸道傳染病[1]。孕產(chǎn)婦為甲流的高危人群，一旦感染病情往往迅速發(fā)展，甚至危及母兒生命，因此如何預(yù)防和及時治療妊娠合并甲流患者受到全社會的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)將妊娠期感染甲流病毒患者的診斷、治療和預(yù)防綜述如下。

1 妊娠合并甲流的診斷標準

妊娠期婦女患甲流患者的臨床表現(xiàn)與普通人群相似[2,3]，由于臨床癥狀非特異性，實驗室檢查結(jié)果滯后，目前大多數(shù)專家建議在疫情區(qū)只要出現(xiàn)感冒癥狀的孕產(chǎn)婦首先考慮甲流，無需等待檢驗結(jié)果。本病的診斷標準按照衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)甲流診療方案（2010年版）的通知，主要結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和病原學(xué)檢查。符合下列情況即確診：出現(xiàn)流感樣臨床表現(xiàn)，同時有以下一種或幾種實驗室檢測結(jié)果：①采用實時逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（real-time RT-PCR）檢測甲流病毒核酸陽性；②分離到甲流病毒；③雙份血清甲流病毒的特異性抗體水平呈4倍或4倍以上升高。

2 妊娠合并甲流的治療

甲型H1N1流感目前治療仍采用抗病毒、預(yù)防細菌感染、防治并發(fā)癥等綜合處理措施。

2.1 抗病毒藥物的應(yīng)用

Tanaka等[4]研究顯示，甲型H1N1流感病毒目前對神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋（oseltamivir）、扎那米韋（zanamivir）敏感，妊娠期及哺乳期應(yīng)用是安全的，被列為首選的抗病毒藥物。美國疾病預(yù)防與控制中心（CDC）最新指南建議[5]，在流感爆發(fā)期間妊娠婦女一旦出現(xiàn)流感癥狀，無論孕齡如何，均宜盡早開始抗病毒治療。鑒于孕期甲型H1N1病毒的特殊性，美國CDC建議對妊娠合并甲流的患者在起病48h以內(nèi)給予抗病毒治療可明顯縮短病程、減輕癥狀，即使起病超過48h，也應(yīng)盡快給予抗病毒治療，以減輕病情嚴重程度、降低病死率，Jain等[6]的研究結(jié)果證實了這一點，另有資料顯示若在癥狀發(fā)作24h內(nèi)服藥，病程可縮短40%，疾病的嚴重性降低25%，病毒滴度下降40%。世界衛(wèi)生組織報道，目前臨床觀察發(fā)現(xiàn)，服用奧司他韋可降低流感患者出現(xiàn)肺炎的風險，也可減少患者住院治療的概率。有資料顯示人類細胞不含有神經(jīng)氨酸酶，因此該藥對胎兒生長發(fā)育的影響是不存在或非常小的。清開靈現(xiàn)在也列為治療甲型HIN1流感的有效藥物。

2.2 抗生素的應(yīng)用

在既往的病毒性肺炎導(dǎo)致患者死亡的尸解結(jié)果中往往發(fā)現(xiàn)合并有細菌性肺炎[7]。目前，甲流病毒感染是否合并細菌性感染尚缺乏有力的證據(jù)，美國CDC報道，重癥甲流患者死亡的病理結(jié)果顯示合并肺炎鏈球菌和耐甲氧金黃色葡萄球菌[8]，當臨床上出現(xiàn)感染的癥狀和體征，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血白細胞計數(shù)升高，即使沒有細菌感染的直接證據(jù)（血、尿或痰培養(yǎng)結(jié)果），也應(yīng)開始抗感染治療[9]，Acs等[17]的研究表明，流感本身并不會引起胎兒畸形，但流感所引起的母體發(fā)熱癥狀很可能是引起胎兒神經(jīng)管發(fā)育異常的主要原因，故甲流孕婦有使用抗生素指征，但有資料提示在病程早期應(yīng)慎重使用廣譜抗生素，以避免嚴重的菌群失調(diào)。而趙琪彥等[10]認為，C-反應(yīng)蛋白和白細胞計數(shù)聯(lián)合檢測可作為臨床早期判斷細菌感染還是病毒感染，是決定是否對甲流患者進行抗生素治療的指標。

2.3 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素具有明顯的抗炎及免疫抑制作用，可有效減少肺間質(zhì)和肺實質(zhì)的炎性反應(yīng)，預(yù)防肺間質(zhì)纖維化，但對重癥甲流患者是否使用激素治療目前意見尚不統(tǒng)一。WHO關(guān)于H1N1病毒感染治療指南建議不主張常規(guī)使用激素治療。大多數(shù)學(xué)者認為，對病情進展迅速，有嚴重肺炎并有急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征趨勢時，可給予小劑量、短療程的糖皮質(zhì)激素治療，有研究顯示，其雖不能降低病死率，但可明顯改善低氧血癥和肺順應(yīng)性，縮短患者的休克時間和機械通氣時間[11]，但建議氧合改善后及時減量甚至停藥。孫文超等[12]研究中對5例妊娠合并甲流重癥患者使用糖皮質(zhì)激素治療，均為小劑量、單次用藥，隨訪未見孕婦及圍生兒有明顯藥物不良反應(yīng)及出生缺陷，得出對于重癥病例使用小劑量糖皮質(zhì)激素是有使用指征的。另有文獻提示，激素可促進病毒復(fù)制，導(dǎo)致感染擴散，因此使用過程中需嚴密注意不良反應(yīng)。

2.4 氧療和呼吸支持治療

當有缺氧征象或血氧指數(shù)異常時，應(yīng)及時給氧，無創(chuàng)機械通氣或有創(chuàng)機械通氣。多數(shù)原發(fā)性流感肺炎需要通氣支持，對于機械通氣的應(yīng)用，相關(guān)文獻報道[13,14]：在早期呼吸道分泌物不多時，可采用無創(chuàng)機械通氣；保持有效的目標氧合狀態(tài)是治療的中心環(huán)節(jié)，如2h內(nèi)無創(chuàng)通氣不能有效地改善氧合狀態(tài)，或病情加重、呼吸道分泌物排出不暢、肺部感染無法控制，建議盡早實施有創(chuàng)通氣治療。機械通氣支持治療是力求改善缺氧的一項重要措施，但研究病理結(jié)果顯示甲流肺炎患者肺內(nèi)的改變以解剖分流和氣體交換障礙為主，使機械通氣難以改善低氧血癥，對此類患者，國外報道體外膜肺氧合（ECMO）可以有效改善機械通氣治療無效的低氧血癥[15]。對機械通氣治療有效的患者，應(yīng)盡量避免和及時處理與機械通氣相關(guān)并發(fā)癥。有資料顯示，妊娠合并甲流患者的給氧指征應(yīng)放寬，做到早給氧，以利于孕期高代謝時耗氧增加的需求。

2.5 產(chǎn)科處理

關(guān)于甲型H1N1流感病毒是否可以通過胎盤傳播給胎兒目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但有研究發(fā)現(xiàn)此種病毒本身并不會造成胎兒畸形[16]。甲型H1N1流感輕癥患者經(jīng)積極治療后病情穩(wěn)定，可根據(jù)孕周或個人意愿決定是否繼續(xù)妊娠，盡量減少醫(yī)源性早產(chǎn)，提高新生兒存活率；重癥患者治療甲流的同時是否終止妊娠及終止妊娠的時機需根據(jù)孕婦全身狀況、孕周大小及新生兒存活力來綜合判斷。一般認為重癥病例因內(nèi)科合并癥影響心肺功能，繼續(xù)妊娠對母胎不利，應(yīng)盡早終止妊娠，尤其是妊娠晚期患者[18]。對于危重癥孕婦患者，應(yīng)及時正確使用機械通氣支持及適時終止妊娠，對肺部損害較嚴重、氧合指數(shù)＜200，或有合并癥者，不論孕周大小，必須盡早終止妊娠，這樣能夠增加肺的有效工作空間，減輕全身各個臟器的負擔，改善病情。關(guān)于終止妊娠的方式，絕大多數(shù)學(xué)者認為孕期甲流患者心肺負擔加重，陰道分娩可能性小，剖宮產(chǎn)可能更有利于胎兒和產(chǎn)婦。且有文獻報道，妊娠中晚期甲流重癥和危重癥患者應(yīng)及時以剖宮產(chǎn)的方式終止妊娠，而不必拘泥于是否有產(chǎn)科指征[19]。

3 妊娠合并甲流的預(yù)防

WHO和美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）最新公告支持孕婦在流感流行期間可常規(guī)接種流感疫苗來預(yù)防感染。我國衛(wèi)生部也指出，妊娠中晚期婦女應(yīng)接種甲型H1N1流感疫苗，疫苗接種仍是預(yù)防甲型H1N1流感的有效途徑。Tamma等[20]及Broughton等[21]均指出妊娠期注射甲型H1N1流感滅活疫苗是安全的，其可降低不良妊娠的發(fā)生率、減輕約30%母嬰的發(fā)熱等流感癥狀。美國CDC建議，將妊娠婦女和衛(wèi)生保健工作者一起列為優(yōu)先接種人群，但其遠期影響還需要進一步隨訪。盡管有學(xué)者認為在流感流行時什么孕周注射都是一樣的，但多數(shù)學(xué)者認為懷孕3個月或6個月以上注射更為安全[22]，甚至有學(xué)者提出，為確保獲得免疫力，疫苗有必要在首次接種21天后再次接種[23]。

總之，妊娠婦女是甲型H1N1流感的高危人群，尤其是妊娠中晚期，起病急，進展快，并發(fā)癥多，病死率高，孕期應(yīng)注意防護，一旦出現(xiàn)流感癥狀應(yīng)盡早用藥治療，對重癥及危重癥患者不失時機地采取以機械通氣為主的綜合治療措施，并盡早終止妊娠，是降低病死率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

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