氯霉素滴眼液有關(guān)物質(zhì)不合格的原因分析

(河南省濮陽(yáng)市食品藥品檢驗(yàn)所，河南 濮陽(yáng) 457000)

有關(guān)物質(zhì)在化學(xué)藥物制劑中比較多，如合成過(guò)程中結(jié)構(gòu)不明確的中間體、未除盡的雜質(zhì)及特殊輔料中的雜質(zhì)等，但只要不超過(guò)一定的限度，就不會(huì)影響藥物的安全性、穩(wěn)定性、有效性。筆者現(xiàn)就氯霉素滴眼液有關(guān)物質(zhì)不合格的原因進(jìn)行了分析，僅供參考。

1 氯霉素滴眼液的有關(guān)物質(zhì)

抗生素藥品氯霉素滴眼液的有關(guān)物質(zhì)是氯霉素二醇物和對(duì)硝基苯甲醛，中國(guó)藥典規(guī)定控制其限度[1]。筆者在檢驗(yàn)工作中發(fā)現(xiàn)，主要不合格項(xiàng)目為氯霉素二醇物限度超標(biāo)。在藥典中，氯霉素原料雖規(guī)定須檢查氯霉素二醇物，但由于生產(chǎn)單位在購(gòu)買(mǎi)原料時(shí)氯霉素二醇物可能就已接近高限，所制的成品在市場(chǎng)上流通就很容易出現(xiàn)不合格現(xiàn)象。

氯霉素滴眼液廣泛應(yīng)用于臨床，可有效防治眼部細(xì)菌感染。氯霉素化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在生產(chǎn)和貯存過(guò)程中易產(chǎn)生水解物2－氨基－1－(4－硝基苯)－1，3－丙二醇(氯霉素二醇物)，影響抗菌活性。由于氯霉素二醇物最大紫外吸收波長(zhǎng)與氯霉素很接近，故不能用紫外分光光度法評(píng)價(jià)其質(zhì)量。應(yīng)先采用高效液相色譜(HPLC)法測(cè)定氯霉素滴眼液的含量，并篩選出穩(wěn)定性符合中國(guó)藥典要求的處方工藝，為制劑的改進(jìn)提供依據(jù)。另外，由于氯霉素溶液劑不穩(wěn)定，加之市場(chǎng)流通過(guò)程中很難保證貯存條件，從而使其常常在有效期內(nèi)出現(xiàn)不合格的問(wèn)題，故迫切需要找到一種在室溫條件下穩(wěn)定的氯霉素滴眼液，保證其在有效期內(nèi)符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。

2 影響氯霉素滴眼液穩(wěn)定性的主要因素

2.1 pH

[2]對(duì)氯霉素滴眼液進(jìn)行破壞性試驗(yàn)。結(jié)果表明，氯霉素在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，煮沸也不見(jiàn)分解;在堿性環(huán)境中穩(wěn)定性極差，尤其是在強(qiáng)堿性環(huán)境下，氯霉素的含量?jī)H為標(biāo)示量的3.34%。

2.2 溫度[2]

將于(25±2)℃放置1年的氯霉素滴眼液置紫外分光光度計(jì)上掃描，發(fā)現(xiàn)最大吸收波長(zhǎng)由278 nm移至274 nm，說(shuō)明有新物質(zhì)生成，分解產(chǎn)物濃度增大。于(25±2)℃及(6±2)℃條件下貯存的0.25%氯霉素滴眼液的含量測(cè)定結(jié)果表明，氯霉素滴眼液應(yīng)放在冰箱中冷藏保存，效期為1年。

2.3 加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)[3]

將按文獻(xiàn)[4]方法制得的氯霉素滴眼液分成兩組，分別放置于40℃和25℃的恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，避光保存，采用高效液相色譜法測(cè)定氯霉素滴眼液中氯霉素二醇物的含量，樣品中加速試驗(yàn)后氯霉素二醇物的含量增加，表明分解受溫度影響。因此，氯霉素滴眼液宜在避光低溫下保存。

3 處方工藝改進(jìn)[3]

在氯霉素滴眼液處方中加入亞硫酸鈉和乙二胺四乙酸鈉后，氯霉素的穩(wěn)定性增強(qiáng)?？赡苁且虻窝垡涸谫A存中會(huì)發(fā)生氧化反應(yīng)，且受金屬離子催化，故在添加還原劑和螯合劑后，穩(wěn)定性增強(qiáng)。但該工藝所得產(chǎn)品加速試驗(yàn)90 d后氯霉素二醇物含量仍不符合中國(guó)藥典規(guī)定(≤ 8.0%)。

在氯霉素滴眼液處方中加入1.5%β－環(huán)糊精，氯霉素穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)。這可能是因β－環(huán)糊精具有一疏水性空腔，將氯霉素包合在空腔內(nèi)，減少了氯霉素與水分子的接觸，從而有效減少了氯霉素的分解。滴眼液制備過(guò)程中，注射用水煮沸可減少水中含氧量，冷卻至60℃以下再加入氯霉素，均可減少制備過(guò)程中氯霉素的分解。改進(jìn)處方工藝的氯霉素滴眼液加速試驗(yàn)90 d后氯霉素二醇物含量符合中國(guó)藥典規(guī)定，穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)，有利于提高制劑質(zhì)量，延長(zhǎng)有效期，可使氯霉素滴眼液的貯存期延長(zhǎng)2.5倍。

4 結(jié)語(yǔ)

為了確保氯霉素滴眼液的有關(guān)物質(zhì)符合要求，首先要把好原料進(jìn)廠這一關(guān)，氯霉素的有關(guān)物質(zhì)應(yīng)符合要求且限度越低越好;其次，在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)從氯霉素滴眼液的穩(wěn)定性出發(fā)，改進(jìn)其生產(chǎn)工藝及處方工藝;最后，應(yīng)改善貯存條件，建議藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定其貯藏應(yīng)遮光、密閉、在冷處保存。

參考文獻(xiàn):

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:776.

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[3]陳國(guó)廣，陳振華，李學(xué)明，等.氯霉素滴眼液的穩(wěn)定性及其處方工藝的改進(jìn)[J].華西藥學(xué)雜志，2006，21(5):443－445.

[4]屠錫德，張鈞壽，朱家壁，等.藥劑學(xué)[M].第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:327－333.