維生素C在胃腸道間質(zhì)瘤手術(shù)后的應(yīng)用

劉云書,陳世松

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是一組既非平滑肌來源也非神經(jīng)源性的消化道腫瘤，外科手術(shù)仍然是該疾病的首選治療方法[1]。對(duì)于不能切除以及進(jìn)展期的GIST，近年來主張采用伊馬替尼新輔助化療。維生素C可以增強(qiáng)機(jī)體自然防御功能,特別是增強(qiáng)免疫功能，對(duì)某些腫瘤的輔助治療具有顯著的療效[2]。2001年7月—2009年9月間，我們共收治GIST 31例,其中15例以維生素C輔助治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 本組共31例（2例失訪）,男17例，女12例；年齡35～71歲，平均52歲。采用摸球法隨機(jī)分為對(duì)照組14例和研究組15例。29例中,胃間質(zhì)瘤15例(51.7%),空腸間質(zhì)瘤7例(24.1%),回腸間質(zhì)瘤5例(17.2%),十二指腸、結(jié)腸間質(zhì)瘤各1例(各3.4%)。按Fletcher原則[3]分類極低惡性4例,低度惡性4例,中度惡性8例,高度惡性13例。

1.2 治療方法 31例均施行了外科手術(shù)治療。對(duì)照組14例定期隨訪。研究組15例給予維生素C片長(zhǎng)期口服，50mg/次，3次/d。

1.3 病理切片及免疫組織化學(xué)染色 將標(biāo)本制備HE染色切片及石蠟切片，應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)CD117和CD34一抗的表達(dá)。切片常規(guī)脫蠟至水，采用免疫組化試劑盒繼續(xù)后續(xù)操作，新鮮配置顯色，自來水充分沖洗終止反應(yīng)。切片脫水，透明，樹脂封片。其中免疫組化陰性對(duì)照采用PBS液代替一抗。CD117和CD34一抗購于北京中杉生物技術(shù)公司，生物素標(biāo)記二抗及SP試劑盒均為福建邁新生物技術(shù)公司即用型產(chǎn)品。

1.4 結(jié)果判定 免疫組化染色瘤細(xì)胞胞漿呈棕黃色，陽性瘤細(xì)胞＞10%[4]定為陽性，陽性瘤細(xì)胞＜10%或不著色為陰性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 病理切片組織學(xué)特征 光鏡下腫瘤細(xì)胞主要有兩種基本類型:上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞。上皮樣細(xì)胞多呈彌漫片狀、束狀或巢狀排列,多數(shù)胞界較清楚,細(xì)胞呈圓形、卵圓形或多邊形,胞質(zhì)豐富,輕度嗜伊紅、略嗜堿或透明淡染,細(xì)胞核呈圓形、卵圓形或不規(guī)則形,可出現(xiàn)胞質(zhì)空泡狀物位于核的一端或推擠細(xì)胞核呈印戒樣,核膜薄,染色質(zhì)細(xì),可見一個(gè)紫紅色小核仁。梭形細(xì)胞形同平滑肌細(xì)胞,大部分胞界不清楚,胞質(zhì)豐富,淡染,輕度嗜伊紅或略嗜堿,細(xì)胞核呈桿狀,兩端鈍圓或呈長(zhǎng)梭形,有核端空泡者細(xì)胞核一端平鈍,核膜薄,染色質(zhì)細(xì),均勻分布或集中于核膜區(qū),多數(shù)可見1～2個(gè)紫紅色小核仁,腫瘤細(xì)胞多排列成束狀、編織狀或旋渦狀。

2.2 免疫組化 29例GIST CD117(c-kit)、CD34呈彌漫性陽性表達(dá)。

2.3 臨床隨訪 對(duì)照組有64.2%(9/14)術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移時(shí)間為術(shù)后6～31個(gè)月(平均17個(gè)月)。研究組有53.3%(8/15)術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后14～52個(gè)月（平均24個(gè)月）。兩組復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)時(shí)間比較，P＜0.05,差異具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

目前，外科手術(shù)仍然是GIST最有效的治療方法[5]，其對(duì)放療和化療均不敏感[6]。一般認(rèn)為,對(duì)胃和小腸的間質(zhì)瘤只要保證切緣陰性即可,無需行常規(guī)淋巴結(jié)清掃。對(duì)于局部進(jìn)展期或不能切除的GIST,術(shù)前采用伊馬替尼進(jìn)行新輔助化療能夠縮小腫瘤,提高手術(shù)切除率。由于GIST基本上是惡性，僅僅是程度不同而已，所以復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移十分常見。復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移與腫瘤惡性程度、腫瘤大小、腫瘤的核分裂數(shù)、腫瘤部位以及是否手術(shù)切除完全有關(guān)[7]。Mudan等[8]對(duì)60例復(fù)發(fā)性GIST進(jìn)行分析，從初次切除到初次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為20個(gè)月，能再次完全切除僅1/3（20例）。復(fù)發(fā)后生存的多因素分析表明，僅僅是初次手術(shù)至復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，間隔時(shí)間越長(zhǎng)預(yù)后越好。因此，延長(zhǎng)患者術(shù)后無瘤生存時(shí)間，應(yīng)該可以獲取更好的臨床療效。

大量研究顯示，維生素C具有治療多種惡性腫瘤的潛能，它對(duì)多個(gè)系統(tǒng)的腫瘤都有一定作用。其可能機(jī)制主要有捕滅氧自由基,保護(hù)細(xì)胞免受損傷及殺傷腫瘤細(xì)胞,導(dǎo)致細(xì)胞周期異常,加速環(huán)磷酸腺苷合成,阻止亞硝胺、玻璃酸酶的合成等。與其他一些巰基抑制藥類似,可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗腫瘤免疫力,激活T細(xì)胞,能增加干擾素的合成。維生素C可促進(jìn)胱氨酸的氧化還原反應(yīng),增加半胱氨酸的合成,為免疫球蛋白的形成提供了必須的原料。有學(xué)者認(rèn)為,正常的胃功能可以將維生素C集中于胃液中并停留相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間。在胃液中大多數(shù)維生素C是以還原形式存在,不容易被破壞,亦即正常胃有保護(hù)維生素C的功能。當(dāng)胃腸道發(fā)生腫瘤性病變，例如慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生等癌前病變時(shí)，胃液中的維生素C水平明顯下降。這說明正常胃原有的保護(hù)維生素C的功能，在上述情況下會(huì)受到影響，預(yù)示著維生素C與胃腸道發(fā)病存在著某種聯(lián)系[9]。

我們?cè)贕IST術(shù)后輔助治療中，針對(duì)性地給予了維生素C。臨床隨訪中，我們發(fā)現(xiàn)給予維生素C治療后，術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率一定程度上得到了降低，同時(shí)，術(shù)后再次轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的時(shí)間明顯延長(zhǎng)，這為臨床上胃腸道間質(zhì)瘤的治療提出了新的思路和方法。誠(chéng)然，本研究的樣本量小，所得到的結(jié)論不一定客觀全面。近年來，甲磺酸伊馬替尼的問世使得GIST的治療進(jìn)入分子靶向時(shí)代,具有重大意義。但對(duì)于不能手術(shù)治療或者進(jìn)展期的GIST患者，除給予甲磺酸伊馬替尼治療外，可以嘗試聯(lián)合維生素C以降低術(shù)后復(fù)發(fā)。

[1]Blay JY,Bonvalot S,Casali P,et al.Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors[J].Ann Oncol,2005,16(4):566.

[2]李曉詩.維生素C在腫瘤細(xì)胞代謝與凋亡中的作用[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2001,6(2):180.

[3]Fletcher C D,Berman J J,Corless C L,et al.Diagnosis of gastroin?testinal stromal tumors:A consensus approach[J].Hum Pathol,2002,33(5):459.

[4]趙偉,王仰坤,馬麗.胃腸道間質(zhì)瘤23例臨床病理分析 [J].實(shí)用醫(yī)藥雜志,2006,23(2):145.

[5]盧震海,萬德森.胃腸道間質(zhì)瘤的外科治療 [J].廣東醫(yī)學(xué),2004,25(3):233.

[6]Bucher P,Villiger P,Egger JF,et al.Management of gastrointesti?nal stromal tumors:from diagnosis to treatment[J].Swiss Med Wk?ly,2004,134(11-12):145.

[7]萬德森，伍小軍，粱小曼，等.胃腸道間質(zhì)瘤的外科治療[J].中華胃腸外科雜志，2003，6(5):288.

[8]Mudan S S,Conlon K C,Woodruff J M,et al.Salvage surgery for patients with recurrent gastrointestinal sarcoma:prognostic factors to guide patient selection[J].Cancer,2000,88(1):66.

[9]張嶺漪,馬力.維生素C與胃癌[J].甘肅科技,1999,33(2):33.