Caveolin-1與腫瘤的關系及其在泌尿系腫瘤發(fā)展中的作用

任選義， 魏金星

上個世紀50年代，Yamada用電子顯微鏡觀察到細胞質膜上存在許多燒瓶狀的小凹結構，并命名為細胞質膜微囊(Caveolae)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Caveolae是細胞信號分子的富集區(qū)和信號傳導的樞紐。Caveolae由膽固醇、鞘脂及蛋白質組成，以小窩蛋白(Caveolin)為標志蛋白。小窩蛋白家族包括Caveolin-1、Caveolin-2、Caveolin-3，其中 Caveolin-1 是形成小窩結構所必需的主要結構蛋白，他對許多關鍵信號分子的活性狀態(tài)起直接調節(jié)作用。Caveolin-1與癌細胞的轉化，腫瘤的發(fā)生與遠處轉移等有關。

1 Caveolin-1與腫瘤

腫瘤的發(fā)生主要是因為癌基因激活及抑癌基因失活而引起細胞增殖分化失控、凋亡障礙以及血管生成通路異常等因素所致，研究表明Caveolin-1可以在上述諸多環(huán)節(jié)中起抑制細胞惡變、增殖或者促進腫瘤侵襲與轉移的作用。

1.1 Caveolin-1在腫瘤進程中的抑制作用 Caveolin-1的基因位于染色體7q31.1-q31.2區(qū)的D7S522基因座。在Caveolin-1的基因敲除小鼠中，其腫瘤生長和轉移的速度均較正常小鼠快，故認為Caveolin-1是抑癌基因。在人類大多數(shù)癌癥中，包括乳腺癌、結腸癌、卵巢腺癌和頭頸部鱗癌，該位點染色體經常性缺失，故推測Caveolin-1可能編碼腫瘤抑制基因，對正常細胞的惡性轉化和惡性增殖有抑制作用。

近年來研究發(fā)現(xiàn)Caveolin-1在多種癌組織中表達下降或不表達，在腫瘤形成中發(fā)揮抑癌基因樣作用，提示Caveolin-1可能是候選的抑癌基因。Caveolin-1通過其腳手架區(qū)抑制細胞因子受體信號傳導，還可通過CSD調節(jié)EGFR信號而抑制腫瘤生長［1］。體內實驗發(fā)現(xiàn)Caveolin-1的突變或缺失能導致乳腺上皮細胞的過度增殖，促進乳腺癌的發(fā)生［2］。Chen等［3］通過檢測結腸癌細胞株中的COX-2和Caveolin-1表達，發(fā)現(xiàn)Caveolin-1可通過調控COX-2表達發(fā)揮其腫瘤抑制因子的作用。

1.2 Caveolin-1在腫瘤進程中的促進作用 Caveolin-1并非在人類所有腫瘤中均發(fā)揮抑癌基因的功能，多項研究報道Caveolin-1的上升調節(jié)與惡性腫瘤的轉移潛能相關。Torres等［4］發(fā)現(xiàn)Caveolin-1通過參與Wnt/β-catenin-Tcf/Lef通路的轉錄機制，在人結腸癌細胞系HT-29(ATCC)中使生存素(survivin)mRNA和蛋白水平下降，但在轉移的人結腸癌細胞系HT-29(US)內卻未發(fā)現(xiàn)這個現(xiàn)象，證據表明Caveolin-1在腫瘤轉移的過程中表達上調。Ando等［5］利用RT-PCR測定食管癌細胞株、正常上皮細胞株、正常食管黏膜和食管鱗癌中Caveolin-1的表達，結果Caveolin-1在癌細胞株和鱗狀上皮細胞癌組織中表達比在上皮細胞株和正常食管黏膜中高，Caveolin-1陽性患者相對于陰性患者存活率明顯下降。Yeh等［6］報道Caveolin-1是導致小細胞肺癌惡性增殖和遠處轉移的重要因子，是預后不良因素。此外，Caveolin-1的不同表達水平和肝癌細胞的分化狀態(tài)、生長活力、浸潤能力密切相關［7］。

1.3 Caveolin-1在腫瘤進程中的雙重作用 Caveolin-1在腫瘤進程中復雜的調控作用源于其多重細胞內外功能以及和塑造腫瘤細胞多種行為的信號蛋白的復雜聯(lián)系，Caveolin-1作為抑癌還是促癌基因取決于腫瘤類型及分期。為解答Caveolin-1在不同腫瘤或同一腫瘤不同發(fā)展時期所起的作用差異的困惑，Burgermeister等［8］提出一種“雙重作用”假說:Caveolin-1在未分化上皮細胞呈低表達，允許細胞增殖;隨后的細胞分化又誘導Caveolin-1表達上升，以適應已經變化了的細胞內外環(huán)境，使腫瘤細胞抗凋亡能力增強，引起凋亡障礙和化療耐藥。Caveolin-1的表達呈雙相性的這一特點已在結腸癌和肺癌細胞中得到證實。

2 Caveolin-1與泌尿系腫瘤

Caveolin-1參與了細胞增殖、分化、遷移以及凋亡調控，與腫瘤的發(fā)展和浸潤轉移有密切關系。Caveolin-1在泌尿系腫瘤中表達上調，并與腫瘤的發(fā)生、轉移及病理分級有關，被認為是轉移相關的基因。

2.1 Caveolin-1與前列腺癌 Caveolin-1參與癌細胞的凋亡過程。Williams等［9］通過制作小鼠自發(fā)前列腺癌模型，用siRNA下調前列腺癌細胞株Caveolin-1表達后，發(fā)現(xiàn)凋亡反應因子4和PTEN表達上調，導致前列腺癌細胞株凋亡增加。Caveolin-1也可在膜膽固醇水平通過增強Akt信號而抑制細胞凋亡，增加前列腺癌細胞生長及異種移植［10］。Ayala等［11］認為，間充質的Caveolin-1產物參與一種神經周浸潤的旁分泌抗凋亡回路，提示其扮演一種自分泌和(或)旁分泌因子的角色以增加細胞增殖活力，并減少了前列腺癌細胞的凋亡。

多項研究表明Caveolin-1在前列腺癌組織中有高表達。Satoh等［12］研究了根治性前列腺癌切除術后152例組織標本，發(fā)現(xiàn)其中Caveolin-1在有前列腺包膜外擴展和淋巴結轉移患者中的陽性表達率升高。他們還發(fā)現(xiàn)對pT2N0期前列腺癌患者行前列腺癌根治術后，有Caveolin-1陽性表達的患者復發(fā)間期更短，預后更差。Karam等［13］進一步發(fā)現(xiàn)，Caveolin-1陽性表達與前列腺癌的Gleason分級、淋巴結轉移及切緣陽性率有顯著的正相關性，和癌腫進展和轉移相關。其他研究［14］同樣證實了 Caveolin-1與前列腺癌的浸潤和復發(fā)有關，是一個腫瘤轉移相關基因。Caveolin-1可作為臨床判斷前列腺癌復發(fā)與轉移的一項重要指標。

2.2 Caveolin-1與腎腫瘤 Caveolin-1表達和腎透明細胞癌的臨床病理關系與其在前列腺癌中相似，也是促進腎癌的浸潤和轉移，由此判斷Caveolin-1基因在腎癌中可能扮演癌基因角色。Caveolin-1在血管內皮細胞強表達，通過促進平滑肌細胞遷移參與腫瘤血管成熟。在腎細胞癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，Caveolin-1可能起著同樣的促進血管增生的作用，特別是在高分級、轉移性腫瘤和伴有血管侵襲的腫瘤［15］。Campbell等［16］的研究提示，Caveolin-1 是一個腎癌相關的重要預后指標，在Cox模型中當排除腎包膜侵襲后，Caveolin-1的危險系數(shù)與血管侵襲相同，這說明Caveolin-1與血管侵襲有關。Joo等［17］發(fā)現(xiàn)，在腎透明細胞癌中Caveolin-1與腫瘤組織的毛細血管密度相關，Caveolin-1促進腫瘤微血管生成，Caveolin-1陽性組的腫瘤毛細血管密度較陰性組明顯增高，同時有更多的腫瘤細胞轉移，預后也差。因此，Caveolin-1對于評價轉移性、高分級和有血管侵襲的腎癌患者的預后有重要價值。

2.3 Caveolin-1與膀胱腫瘤 Caveolin-1參與內皮細胞分化和血管形成，和腫瘤的惡性進展及轉移關系密切［18］。有研究表明，Caveolin-1在膀胱尿路上皮癌的陽性表達為43.1%，在膀胱腺癌的表達為90.9%，正常膀胱組織為13.3%，其在膀胱移行細胞癌中的表達明顯高于正常膀胱黏膜組織［19］。Kunze等［20］發(fā)現(xiàn)，在膀胱移行細胞癌中 Caveolin-1的表達與腫瘤分期、病理分級以及術后復發(fā)率呈正相關，Caveolin-1在臨床各期膀胱癌中的表達有顯著性差異，其陽性表達隨腫瘤侵襲力增強而增高，還與膀胱癌鱗狀化生有關，表明Caveolin-1高表達與膀胱癌的發(fā)生及演變過程密切相關。膀胱尿路上皮癌復發(fā)機制復雜，與腫瘤生物學特性、機體免疫調節(jié)等多種因素有關。有學者應用免疫組化法比較64例膀胱癌初發(fā)者和2l例復發(fā)者的Caveolin-1表達差異，發(fā)現(xiàn)其在復發(fā)性膀胱癌組織中的表達高于初發(fā)者(P＜0.05)，認為Caveolin-1是膀胱癌復發(fā)的高危因素，可以作為復發(fā)性膀胱腫瘤的診斷標志物［21］。

綜上所述，Caveolae是細胞膜表面的信號傳導樞紐，通過直接調節(jié)多種關鍵性信號分子的活性狀態(tài)，在腫瘤發(fā)生和進展過程中起抑制或促進作用。同時，Caveolin-1在泌尿系腫瘤中發(fā)揮著轉移相關基因的作用，與前列腺癌、腎癌和膀胱癌臨床病理特征的關系密切，故可作為一種有價值的生物標記物來評估其生物學行為，對治療方案的選擇和術后隨訪有指導意義。對Caveolin-1的深入認識，將為闡明泌尿系腫瘤的病理生理機制以及靶向治療等提供新的思路和策略。

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