肝脾聯(lián)合切除治療肝癌合并肝硬化脾功能亢進(jìn)的現(xiàn)狀

李 聰， 蔡建強(qiáng)

在我國，原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤之一，其死亡率在惡性腫瘤中位居第二位，嚴(yán)重威脅人民的生命健康。我國的肝癌患者70%～90%合并肝炎肝硬化，其中11%～33%合并門靜脈高壓癥及繼發(fā)的脾淤血腫大和脾功能亢進(jìn)(以下簡稱脾亢)［1］。近10多年來，國內(nèi)外學(xué)者提出對肝癌合并肝硬化脾亢患者行肝脾聯(lián)合切除手術(shù)治療。隨著肝臟外科的發(fā)展，手術(shù)技巧的不斷成熟，肝臟切除手術(shù)器械如超聲乳化刀、高壓水刀等迅速普及，圍手術(shù)期處理的完善以及對脾臟免疫功能的深入認(rèn)識(shí)，絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肝脾聯(lián)合切除對肝癌合并肝硬化脾亢的治療是安全可行的，能改善肝癌預(yù)后、提高遠(yuǎn)期療效。

1 脾切除后的免疫功能變化

脾臟是體內(nèi)最大的免疫器官，不但在抗感染中發(fā)揮免疫作用，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展也起抑制作用。經(jīng)過多年來國內(nèi)外關(guān)于脾臟功能的基礎(chǔ)研究，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，脾臟的抗腫瘤免疫具有“雙向性”和“時(shí)相性”。在腫瘤早期，脾臟中淋巴細(xì)胞接觸腫瘤抗原后釋放大量淋巴因子、抗體，并激活免疫細(xì)胞，呈現(xiàn)正性免疫作用。隨著腫瘤的進(jìn)展，其產(chǎn)生的免疫抑制因子及體內(nèi)激素(前列腺素、糖皮質(zhì)激素)等增多，使脾臟抑制性淋巴細(xì)胞、抑制性巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)，數(shù)量增多，并釋放免疫抑制因子，呈現(xiàn)負(fù)性免疫作用［2］。故有學(xué)者指出，在惡性腫瘤早期，在保證根治的前提下應(yīng)保留脾臟，至腫瘤進(jìn)展期，則應(yīng)切除脾臟，以提高手術(shù)療效和延長生存期。

腫瘤免疫以T細(xì)胞免疫為核心，CD4+T細(xì)胞主要分泌細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫，CD8+T細(xì)胞主要分泌抑制性T細(xì)胞因子發(fā)揮特異性免疫抑制作用。脾臟中T淋巴細(xì)胞在機(jī)體特異性免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。肝硬化脾亢時(shí)，機(jī)體的細(xì)胞免疫功能下降，主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少和T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞的數(shù)量與功能的異常。有研究顯示［2］，肝硬化脾亢患者CD4、CD8百分比下降，CD4/CD8降低，NK細(xì)胞減少，提示這些患者存在著免疫功能紊亂。肝癌伴脾亢患者的脾臟對機(jī)體免疫功能存在一定的抑制作用，即使肝癌切除后，這一抑制作用仍然存在。左朝暉等［3］、曹志新等［4］多位學(xué)者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，脾切除術(shù)后 CD4、CD4/CD8、CD20均有升高趨勢，提示脾切除后機(jī)體免疫功能可獲改善，肝脾聯(lián)合切除不但不降低機(jī)體免疫功能，反而有利于機(jī)體T細(xì)胞亞群和Th細(xì)胞因子恢復(fù)平衡，提高機(jī)體抗腫瘤免疫功能。

2 聯(lián)合脾切除對手術(shù)安全性的影響

迄今為止，外科切除仍是肝癌最有效的治療方法。由于肝硬化、門靜脈高壓、脾亢所致的肝功能損害、血小板減少和凝血功能障礙增加了肝臟切除術(shù)中術(shù)后發(fā)生難以控制的出血、嚴(yán)重感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。肝硬化患者對術(shù)中出血及輸血的耐受差，術(shù)中出血越多，術(shù)后并發(fā)癥及死亡率越高。因此，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，肝癌合并肝硬化脾亢是外科醫(yī)生的手術(shù)禁忌。脾切除可使血小板在脾臟中破壞和儲(chǔ)存減少，同時(shí)，血清中血小板相關(guān)抗體減少，而血小板生成素增多，促進(jìn)血小板生成。脾切除后不但血小板計(jì)數(shù)迅速升高，而且血小板的聚集性增強(qiáng)，血中纖維蛋白原含量明顯增多。曹志新等［4］報(bào)道，將204例肝癌合并肝硬化、脾功能亢進(jìn)患者分為行肝癌切除+脾切除組(n=94)和單純肝癌切除組(n=110)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后14天切脾組白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)分別為(9.1±1.4)×109/L和(310±55)×109/L，明顯高于不切脾組的(3.6±1.2)×109/L和(99±36)×109/L，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別為15.9%和14.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。畢新宇等［5］分析177例原發(fā)性肝癌合并肝硬化脾功能亢進(jìn)患者的臨床資料，比較切脾組(n=71)和不切脾組(n=106)在手術(shù)安全性、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后肝功能恢復(fù)、術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)方面的差異，結(jié)果切脾組術(shù)后第1、10、30天血小板計(jì)數(shù)分別為(88.4±23.6)×109/L、(345.3 ±98.2)×109/L、(210.8 ± 92.2)×109/L，不切脾組為(58.4 ±13.0)×109/L、(60.1 ±18.2)×109/L、(59.2 ±11.5)×109/L，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，切脾組手術(shù)時(shí)間為(216±105)min，高于不切脾組的(135±60)min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組術(shù)中出血及輸血量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。切脾組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為21.1%，與不切脾組的18.9%相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些臨床研究表明，只要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，提高圍手術(shù)期處理水平，肝癌合并肝硬化脾功能亢進(jìn)患者行肝脾聯(lián)合切除術(shù)是安全的。相比而言，作為治療肝硬化脾亢的非手術(shù)療法，脾動(dòng)脈栓塞雖有其微創(chuàng)的優(yōu)勢，但脾動(dòng)脈需栓塞60% ～80%才能緩解脾亢，且容易復(fù)發(fā)，術(shù)后門靜脈血栓、肝腎功能衰竭、肝昏迷、消化道出血等并發(fā)癥常見，并非肝癌合并肝硬化脾亢的最安全治療選擇。

3 聯(lián)合脾切除的手術(shù)指征

對肝癌合并肝硬化脾亢患者進(jìn)行肝脾聯(lián)合切除手術(shù)須滿足以下條件:(1)全身情況:無心肺腎腦等其他器官嚴(yán)重器質(zhì)性基礎(chǔ)疾病，全身一般狀況可耐受肝脾切除手術(shù)。(2)肝功能:目前使用最廣泛的是child-pugh評(píng)分，大多數(shù)研究者認(rèn)為，child A級(jí)(5～6分)、部分B級(jí)(7～8分，除外腦病)或經(jīng)過短期保肝治療恢復(fù)到A級(jí)者可接受手術(shù)。近年來較多學(xué)者使用靛氰綠滯留率評(píng)估術(shù)前的肝功能儲(chǔ)備，結(jié)果需基本在正常范圍內(nèi)。也有學(xué)者使用終末期肝病模型(meld)評(píng)分［6］或計(jì)算肝臟剩余體積評(píng)估肝儲(chǔ)備功能來確定手術(shù)適應(yīng)證，此法可作為child肝功能評(píng)分的補(bǔ)充，也有一定的參考價(jià)值。(3)肝脾局部情況:增強(qiáng)CT或MRI顯示腫瘤單發(fā)或多發(fā)，多發(fā)者局限于相鄰2～3個(gè)肝段內(nèi)，無瘤側(cè)肝組織明顯代償性增大，達(dá)全肝50% ～60%，無遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。(4)脾亢明確:影像學(xué)證實(shí)脾臟腫大，超過5個(gè)肋單元或脾厚＞4.1 cm。外周血象提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)減少，各家所用指標(biāo)不一，多數(shù)研究者選擇的病例外周血白細(xì)胞總數(shù)(3～4)×109/L，血小板(50～100)×109/L。

4 肝脾聯(lián)合切除的手術(shù)方式

多數(shù)術(shù)者采用屋頂形切口設(shè)計(jì)。探查后，先游離脾周圍韌帶，再斷脾蒂;若脾臟巨大則先解剖脾動(dòng)靜脈，再游離脾周圍韌帶。脾切除后再行肝臟腫瘤切除。這樣的切除順序，可減少肝硬化脾亢患者門靜脈60% ～70%的血流，緩解門靜脈的高阻力，改善了凝血機(jī)制，同時(shí)也符合無瘤手術(shù)原則，便于充分暴露術(shù)野。對于肝腫瘤的切除，目前肝切除術(shù)的趨勢由規(guī)則性肝切除逐漸向不規(guī)則或局部根治性切除過渡，這樣不但可提高肝癌的手術(shù)切除率，也取得了與規(guī)則性肝葉切除術(shù)相仿乃至更好的遠(yuǎn)期療效。因此，肝癌合并肝硬化脾亢時(shí)應(yīng)盡量以非規(guī)則切除為主要術(shù)式［7］。術(shù)中盡可能不阻斷肝門或盡量縮短肝門阻斷時(shí)間，減少肝臟熱缺血損傷，避免術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生。術(shù)中仔細(xì)處理肝臟創(chuàng)面，徹底止血，減少術(shù)后創(chuàng)面出血不止的風(fēng)險(xiǎn)。

5 肝脾聯(lián)合切除的圍手術(shù)期處理

術(shù)前處理:給予營養(yǎng)支持治療，增加肝臟儲(chǔ)備能力，使肝功能恢復(fù)到child A級(jí)或B級(jí)。術(shù)前予極化液、維生素K1靜脈滴注可增加肝功能儲(chǔ)備，對有食管靜脈曲張病史者可選用胃鏡下曲張靜脈硬化劑或套扎治療;血小板＜30×109/L時(shí)，手術(shù)前可輸注血小板10U，使血小板提高到(60～90)×109/L;白細(xì)胞＜3×109/L時(shí)，給予升白細(xì)胞藥物治療［8］。

術(shù)后處理:術(shù)后早期注重營養(yǎng)支持，補(bǔ)充足夠熱量、維生素和微量元素，在胃腸功能恢復(fù)后進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng);保持大便通暢，減少肝性腦病的發(fā)生幾率;脾切除術(shù)后可能出現(xiàn)較長時(shí)間低熱，因此須每日監(jiān)測體溫;定期復(fù)查血象，如血小板計(jì)數(shù)增高至500×109/L，可給予口服抗凝藥物如腸溶阿司匹林，也可給予擴(kuò)張微循環(huán)的復(fù)方丹參片或丹參注射液以對抗高凝狀態(tài);如無術(shù)后繼發(fā)感染，不必增加抗生素的用量或延長用藥時(shí)間;應(yīng)盡量避免選用主要經(jīng)肝臟代謝、排泄或容易加重肝損害的藥物;加強(qiáng)保肝治療，合理選擇保肝藥物，改善肝功能。

6 聯(lián)合脾切除對預(yù)后的影響

對肝癌合并肝硬化脾亢患者行肝脾聯(lián)合切除者與單純切除肝癌者相比，預(yù)后有明顯的改善。蔡建強(qiáng)等［9］對102例肝癌合并肝硬化脾功能亢進(jìn)患者的臨床資料進(jìn)行分析，切脾和保脾兩組術(shù)中出血及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)后血小板、白細(xì)胞的回升及與肝硬化預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)數(shù)值的改善，切脾組明顯好于保脾組。切脾組的生存情況也好于保脾組，5年生存率為 41.8%vs.29.1%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且切脾組復(fù)發(fā)患者的平均帶瘤生存期(12.9個(gè)月)明顯長于保脾組(6.3個(gè)月)。國內(nèi)左朝暉等［3］、梁重峰等［10］的研究也獲得相似的結(jié)果。因?yàn)榍谐傺[大和功能亢進(jìn)的病理性脾臟，術(shù)后白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，有利于術(shù)后按計(jì)劃進(jìn)行介入或靶向治療;同時(shí)患者機(jī)體免疫功能得到改善，提高了自身抗腫瘤的能力，相應(yīng)地術(shù)后5年無瘤生存率得到提高;另外脾切除術(shù)后對肝功能恢復(fù)和對延緩肝硬化發(fā)展可能也有幫助［11］。

7 結(jié)語

近年來國內(nèi)外多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究證明了肝脾聯(lián)合切除手術(shù)安全可靠，不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，也改善了機(jī)體術(shù)后抗腫瘤的免疫功能，減緩肝硬化的發(fā)展，對肝癌患者的遠(yuǎn)期生存率起到了提高的作用［12］。但目前國內(nèi)外的臨床觀察以回顧性分析居多，缺乏前瞻性隨機(jī)對照大宗病例研究。我們期待越來越多更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，使肝脾聯(lián)合切除成為肝癌合并肝硬化脾功能亢進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

［1］ Yu MW，Hsu FC，Sheen IS，et al.Prospective study of hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis B virus carriers［J］.Am J Epidemiol，1997，145(11):1039-1047.

［2］ 畢新宇.脾切除對肝癌合并肝硬化脾功能亢進(jìn)患者手術(shù)及預(yù)后的影響［J］.國外醫(yī)學(xué)·腫瘤學(xué)分冊，2003，30(3):219-221.

［3］ 左朝暉，張柏和，姜小清，等.肝癌伴脾功能亢進(jìn)癥行肝脾聯(lián)合切除術(shù)后肝功能和免疫功能的變化［J］.中國普通外科雜志，2008，17(1):6-9.

［4］ 曹志新，陳孝平，吳在德.肝細(xì)胞癌合并肝硬化患者肝脾聯(lián)合切除術(shù)后免疫變化的研究［J］.中華外科雜志，2002，40(2):97-99.

［5］ 畢新宇，趙建軍，閻濤，等.肝癌合并肝硬化脾功能亢進(jìn)的圍手術(shù)期處理［J］.中華外科雜志，2010，48(20):1539-1541.

［6］ 徐波，朱光輝，翁杰鋒，等.終末期肝病模型評(píng)分在原發(fā)性肝癌合并肝硬化脾功能亢進(jìn)外科治療中的作用［J］.中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2007，13(6):23-25.

［7］ Ganne-Carrié N，Trinchet JC.Systemic treatment of hepatocellular carcinoma［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2004，16(3):275-281.

［8］ 毛拉艾沙·買買提，龐作良，王伯慶，等.肝細(xì)胞癌合并肝硬化脾功能亢進(jìn)患者行肝脾聯(lián)合切除術(shù)的臨床意義［J］.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，29(9):857-859.

［9］ 蔡建強(qiáng)，胡敬群，畢新宇，等.肝脾聯(lián)合切除術(shù)治療肝癌合并肝硬化脾功能亢進(jìn)的遠(yuǎn)期療效［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2004，84(1):6-8.

［10］ 梁重峰，丁海，端木浩，等.肝脾聯(lián)合切除治療肝癌合并肝硬化脾功能亢進(jìn)［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2009，13(1):54-57.

［11］ Akahoshi T，Hashizume M，Tanoue K，et al.Role of the spleen in liver fibrosis in rats may be mediated by transforming growth factor beta-1［J］.J Gastroenterol Hepatol，2002，17(1):59-65.

［12］ Oh JW，Ahn SM，Kim KS，et al.The role of splenectomy in patients with hepatocellular carcinoma and secondary hypersplenism［J］.Yonsei Med J，2003，44(6):1053-1058.