嬰幼兒腦積水腦室-腹腔分流術(shù)引流管堵塞危險因素及間充質(zhì)干細胞治療的影響

許智蕾 陸永建 劉薇薇 余衛(wèi)

嬰幼兒腦積水多發(fā)生于0～3歲的嬰幼兒，發(fā)病率約為3‰～5‰[1]，主要見于發(fā)育不良的新生兒。腦室-腹腔分流術(shù)是目前臨床較常用的治療方法[2－3]，但該方法失敗率較高，其中引流管堵塞是發(fā)生率最高的并發(fā)癥[4－5]。間充質(zhì)干細胞(Mesenchymal stem cells,MSC)的應用已進入臨床試驗階段，可用于治療腦出血、小兒腦癱和脊髓損傷等多種神經(jīng)損傷性疾病。

我們通過回顧性分析，研究腦室-腹腔分流術(shù)最常見的失敗原因之一，即引流管堵塞的各種術(shù)前相關(guān)危險因素，探討可能決定或明顯影響手術(shù)效果的因素，并嘗試在術(shù)前應用MSC治療，觀察其對并發(fā)癥發(fā)生率的影響。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選取廣東省人民醫(yī)院2003年1月至2009年12月間收治的腦積水引流管堵塞患兒52例(4個月～3歲)，首次處理腦積水的方法均為腦室-腹腔分流術(shù)，而二次入院均為不同原因?qū)е碌囊鞴芏氯?，需重新置管、調(diào)整引流管位置或經(jīng)治療后重新置管。首次分流至分流管堵塞時間為48 h至2年(平均7.4個月)。對照組(73例)為行腦室-腹腔分流術(shù)后2年無并發(fā)癥的患兒。

1.2 入組標準

①腦室-腹腔分流術(shù)均為針對腦積水所行的第一次手術(shù)。②所有病史資料(臨床及影像學資料)均保留完整。③引流管堵塞診斷標準:出現(xiàn)臨床癥狀，包括頭痛、腹脹等；影像學檢查提示腦積水表現(xiàn)(腦室較前增大或有腦室周圍滲出現(xiàn)象、腹腔提示管端可能包裹)；按壓引流泵無復張或復張緩慢；手術(shù)取出引流管，檢查確定堵塞或術(shù)中確定管端被包裹。

1.3 間充質(zhì)干細胞治療

本組共125例，術(shù)前接受臍帶MSC治療者11例，患者均有不同程度的營養(yǎng)不良癥。臍帶MSC分離培養(yǎng)參照文獻[6]的方法進行。具體用法:取第3～5代臍帶MSC，鑒定合格后將細胞懸浮于生理鹽水中，按1×106cells/Kg靜脈輸注，30 min內(nèi)輸注完畢。每周輸注1次，4次為一個療程。所有患兒均接受一個療程的治療，且在治療后6個月內(nèi)接受手術(shù)治療。治療前和治療后分別測定血清白蛋白濃度。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包，計數(shù)資料采用logistic檢驗及X2檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson檢驗，堵管的危險因素采用logistic多元回歸分析(Backward:LR法)。

2 結(jié)果

共收集引流管堵塞病例52例，其中男性23例(44.23%)，女性29例(55.77%)。患兒年齡3～35個月(平均16.5月)，其中≤6個月者7例(13.46%)，6～12個月齡患兒11例(21.15%)，≥12個月者34例(65.38%)。本組中，腦室端堵塞占38例(73.0%)，腹腔端堵塞12例(23.1%)，引流管中段堵塞2例(3.8%)。

先將初步篩選的可能導致引流管堵塞的8個危險因素，包括腦脊液(Cerebrospinal fluid，CSF)蛋白、術(shù)前腦脊液白細胞總數(shù)、術(shù)前血白蛋白指標、術(shù)前APTT、術(shù)前腦室寬度、月齡、引流管末端位置和腦積水病因等，其具體數(shù)值以兩分組為因變量，分別作單因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，術(shù)前腦脊液蛋白含量(P=0.000)、術(shù)前腦脊液細胞數(shù)(P=0.000)、術(shù)前血白蛋白(P=0.002)、患兒年齡(P=0.031)及引流管末端位置(P=0.010)組間差異有統(tǒng)計學意義；而術(shù)前APTT(P=0.792)、術(shù)前Huckmann值(P=0.329)及病因(P=0.264)等因素組間差異無統(tǒng)計學意義。

再以兩分組為因變量，以上述5個統(tǒng)計有意義的因素為自變量進行多因素非條件Logistic回歸，采用Backward:LR法，變量進入方程水準為a=0.05，剔除水準為a=0.1。最終得出5個高危因素，按相關(guān)性先后排序，依次是術(shù)前腦脊液細胞總數(shù)、術(shù)前腦脊液蛋白含量、月齡、引流管末端位置、術(shù)前血白蛋白指標等(表1)。

分析結(jié)果表明，術(shù)前腦脊液細胞數(shù)≥15×106/L者在堵管組中為28例(22.4%)，在對照組中為7例(5.6%)，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)。術(shù)前腦脊液蛋白含量≥500 mg/L者在堵管組中為31例(24.8%)，在對照組中為11例(8.8%)，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)?；純耗挲g≤12個月者在堵管組中為18例(14.4%)，在對照組中為17例(13.6%)，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。引流管末端位置位于枕角者，在堵管組中為14例(11.2%)，在對照組中為7例(5.6%)，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.011)。術(shù)前血白蛋白含量＜30g/L者，在堵管組中為24例(19.2%)，在對照組中為14例(11.2%)，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。

11例接受MSC治療患兒，治療后血清白蛋白水平明顯升高[(34.6±1.2)g/L vs.(47.3±1.4)g/L，P0.05]。該組11例患者接受腦室-腹腔分流術(shù)后，發(fā)生引流管阻塞1例，發(fā)生率為9.09%，顯著低于未治療組的46.49%(P0.01)。提示MSC治療后白蛋白升高，可能是手術(shù)后引流管阻塞發(fā)生率降低的主要原因。

3 討論

本組回顧性分析顯示，術(shù)前腦脊液細胞總數(shù)、術(shù)前腦脊液蛋白含量、月齡、引流管末端位置、術(shù)前血白蛋白指標等5個因素，對分流術(shù)后引流管堵塞的發(fā)生有顯著影響，是預判分流術(shù)后是否發(fā)生引流管堵塞的重要指標。

術(shù)前腦脊液細胞數(shù)升高可使腦脊液細胞自行積聚，形成肉芽腫結(jié)構(gòu)而堵塞引流管；并且，在腦脊液規(guī)律搏動的生物環(huán)境中，膠質(zhì)細胞及炎性細胞更容易附著在引流管壁上[7]，從而導致引流管堵塞。

術(shù)前腦脊液蛋白含量升高，腦脊液黏稠甚至形成絮狀物，加之引流管管腔狹窄或存在活瓣結(jié)構(gòu)，導致蛋白多積聚于管口、引流泵等處形成不溶于水的凝膠樣物，堵塞引流管。長期高蛋白含量腦脊液易刺激引流管腹腔端周圍大網(wǎng)膜組織包繞，形成局部假性囊腫，使分流管失去持續(xù)引流作用[8]。

低齡患兒，尤其早產(chǎn)患兒，是導致引流管堵塞的危險因素[9－10]。Tuli等[11]回顧了1 183例小兒引流管堵塞病例，發(fā)現(xiàn)年齡小于40周者與初次引流管堵塞及隨后的并發(fā)癥有高度相關(guān)性。低齡患兒免疫功能低下，體內(nèi)各腔道窄小，術(shù)后短期內(nèi)容易合并感染、出血等并發(fā)癥，從而導致引流管堵塞，而遠期則因其體格發(fā)育致引流管末端位置改變導致堵塞。

引流管置管位置的確定，對整個分流手術(shù)的成敗具有重大意義。大量報道指出，不同入路對引流管堵塞的影響無明顯差異，而引流管最遠端與脈絡(luò)叢的關(guān)系意義重大[12－13]，與本組結(jié)果一致。額角置管具有路程較短，體位簡單，容易刺中，不易造成術(shù)中出血及腦脊液漏等優(yōu)點[12，14]。據(jù)統(tǒng)計，額角置管明顯優(yōu)于枕角置管者[15]。

血清白蛋白作為反映營養(yǎng)狀況的指標，雖然受較多因素影響，但本組數(shù)據(jù)顯示，術(shù)前血白蛋白含量與分流術(shù)后引流管堵塞發(fā)生具有相關(guān)性。Kharaziha等[16]認為，營養(yǎng)狀況是兒童治療方案、并發(fā)癥、治療有效率及生存率的決定因素?；純盒g(shù)前營養(yǎng)狀況欠佳，術(shù)后易合并感染(顱內(nèi)及皮下組織)，使引流管堵塞率增高。本組數(shù)據(jù)表明，營養(yǎng)不良患兒在MSC治療后白蛋白升高，這與MSC治療肝臟衰竭等多種疾病的臨床實驗結(jié)果相吻合[17]。MSC可分泌多種細胞生長因子，可能是其調(diào)整多種臟器功能的物質(zhì)基礎(chǔ)。

綜上所述，我們認為，為降低腦室-腹腔分流術(shù)后引流管堵塞的發(fā)生率，術(shù)前應嚴格掌握手術(shù)指征，對腦脊液蛋白含量及細胞數(shù)升高者應推遲手術(shù)時間，采用外引流等方式緩解腦積水癥狀；同時積極改善患兒營養(yǎng)狀態(tài)；手術(shù)置管位置在無特殊情況下均應考慮行額角置管；對于年齡小于1歲的患兒，手術(shù)定位需更精確，并應綜合考慮生長發(fā)育因素對置管的影響。此外，也應把患兒的營養(yǎng)狀況、年齡等全身性因素作為重要的衡量手術(shù)預后的指標。對于營養(yǎng)不良患兒，適時開展MSC治療，對改善手術(shù)預后、減少并發(fā)癥的發(fā)生，具有一定的積極作用。

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