侵襲性肺部真菌感染的耐藥性分析及臨床療效評估

趙 娜,陳 虹,陶 娟

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 400016;2.重慶市第九人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 400700)

侵襲性肺部真菌感染的耐藥性分析及臨床療效評估

趙 娜1,2,陳 虹1△,陶 娟1

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 400016;2.重慶市第九人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 400700)

目的調(diào)查呼吸道分離的真菌種類、其耐藥情況及在呼吸道檢出病原菌中所占的比例;分析侵襲性肺部真菌感染的臨床診斷及治療情況。方法選取2007年1～12月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院所有住院病例中呼吸道標(biāo)本檢出真菌的病例,采用病例回顧性研究方法,系統(tǒng)閱讀病例資料并進(jìn)行分析和總結(jié)。結(jié)果在呼吸道檢出的所有病原菌中,真菌占17.63%,其中以白色念珠菌為主(占66.79%),毛霉菌及曲霉菌少見(各占 0.18%)。各真菌對5-氟胞嘧啶、兩性霉素 B、伏立康唑的敏感性高于氟康唑、伊曲康唑,達(dá)99.17%以上。肺部真菌感染以臨床診斷為主,確診病例少;以氟康唑治療為主,但治療時間及用藥欠規(guī)范。結(jié)論嚴(yán)格掌握侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn),合理使用抗真菌藥物,避免肺部真菌感染的診治不足和過度。

回顧性研究;白色念珠菌;侵襲性肺部真菌感染。

近年來,真菌感染日益嚴(yán)重,已成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題之一。由于人口老齡化的加劇,血液病、腫瘤、艾滋病等慢性消耗性疾病的日益增加,長期使用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物,及各種侵襲性治療手段的廣泛應(yīng)用,使醫(yī)院內(nèi)真菌感染的發(fā)病率日益增加。肺部是真菌感染最常侵襲的部位,約占所有內(nèi)臟真菌感染的50%～60%[1-2]。由于侵襲性肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal infection,IPFI)臨床表現(xiàn)常無特異性、病情復(fù)雜、早期診斷困難;據(jù)報道,未經(jīng)及時治療的肺部真菌感染患者的病死率可高達(dá)30%～80%[3]。因此正確而及時的判斷及治療肺部真菌感染是當(dāng)前臨床上迫切需要解決的問題。本研究通過對重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸道真菌檢出陽性患者的病例進(jìn)行調(diào)查分析,了解肺部真菌感染及治療的現(xiàn)狀。

1 資料與方法

1.1 一般資料 調(diào)查2007年1～12月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院所有住院患者中呼吸道標(biāo)本(包括痰液、支氣管灌洗液及肺組織活檢標(biāo)本)檢出真菌的病例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) IPFI診斷以《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)》為標(biāo)準(zhǔn)[4],分為確診、臨床診斷和擬診3個級別。肺部真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]:(1)在原發(fā)病的診療過程中,出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀、發(fā)熱、白細(xì)胞增加;(2)X線胸片檢查出現(xiàn)不能解釋的片狀或團(tuán)塊狀陰影;(3)影像學(xué)提示有肺部病變,應(yīng)用抗生素治療過程中,病情惡化,用一般細(xì)菌感染不能解釋;(4)連續(xù)3次深部痰培養(yǎng)為同一種真菌;(5)肺組織、胸腔積液、血液真菌培養(yǎng)陽性。此外,念珠菌菌落定植及不能確定是否真菌感染的患者不納入IPFI的診斷。

1.3 調(diào)查方法 采用病例回顧性分析研究方法,于該院檢驗科調(diào)取2007年1～12月所有呼吸道標(biāo)本資料及病理科調(diào)取肺組織活檢資料,選取其中檢出真菌標(biāo)本的住院患者病歷號,于病案室調(diào)取相應(yīng)患者的臨床病例資料,進(jìn)行分析和總結(jié)。

1.4 療效判斷 臨床療效判斷包括治愈、好轉(zhuǎn)、不變、惡化及不能確定5種。治愈是指患者臨床癥狀、體征、影像學(xué)、病原學(xué)均恢復(fù)正常;好轉(zhuǎn)是指患者病情好轉(zhuǎn),但臨床癥狀、體征、影像學(xué)、病原學(xué)4項指標(biāo)有1項未恢復(fù)正常;無變化是指經(jīng)治療后患者臨床癥狀、體征、影像學(xué)均無明顯改變;惡化是指用藥后3～5 d病情惡化,臨床癥狀加重,影像學(xué)病灶增多;不能確定是指患者未行上述檢查。

表1 各類真菌對抗真菌藥物的耐藥率分析[n(%)]

2 結(jié) 果

2.1 真菌檢出率 2007年1～12月該院呼吸道標(biāo)本(包括痰液、支氣管灌洗液、肺組織標(biāo)本)中共檢出病原菌3 177株,其中包括真菌560株,占病原菌檢出總數(shù)的17.63%。菌株主要來源于呼吸內(nèi)科,占45.38%;其次是神經(jīng)內(nèi)科、老年科,分別占7.68%、7.14%,其他科室相對較少。

2.2 檢出真菌鑒定結(jié)果 檢出的560株真菌中,白假絲酵母菌為362株(66.79%)。其次為熱帶假絲酵母菌118株(21.07%),光滑假絲酵母菌(5.00%)和克柔假絲酵母菌(3.21%)。另外還發(fā)現(xiàn)清酒假絲酵母菌3株(0.54%)、球形假絲酵母菌1株(0.18%)、毛霉菌 1株(0.18%)及曲霉菌 1株(0.18%)等少見真菌。

2.3 檢出真菌藥敏試驗結(jié)果 檢出的560株真菌中,有526株行藥敏鑒定,見表1。

2.4 診治情況與臨床轉(zhuǎn)歸

2.4.1 診斷情況 327例真菌檢出陽性患者中,符合肺部真菌感染的有120例(36.70%),其中有35例(29.17%)列為出院診斷(包括24例肺部真菌感染、6例系統(tǒng)性真菌病、4例卡氏肺孢子蟲肺炎、1例肺曲霉菌感染);定植病例 186例(56.88%);不能確定病例 21例(6.4%)。

2.4.2 治療情況 120例符合肺部真菌感染的病例中,確診4例(肺組織活檢2例,血液及痰液培養(yǎng)同時為相同菌種2例),其中2例給予氟康唑治療,治療時間為15～28 d,平均治療時間為22 d;1例先給予氟康唑治療10 d,因癥狀和體征改善不明顯改用伏立康唑治療15 d;1例因死亡后明確診斷,未予治療。臨床診斷116例,其中94例給予氟康唑治療(治療時間為1～33 d,平均8 d);4例給予伊曲康唑治療(治療時間為2～4 d,平均3.5 d);4例先后給予兩種及兩種以上藥物治療(治療時間為4～21 d,平均12.5 d);14例患者未給予抗真菌治療(其中7例患者因痰液培養(yǎng)結(jié)果未回,缺乏微生物學(xué)證據(jù)未治療;5例患者因臨床認(rèn)識不足,未給予治療;2例因出院未給予治療)。定植病例186例,其中27例給予氟康唑治療(治療時間為1～23 d,平均7 d);1例給予伊曲康唑治療(治療時間為5 d);4例給予制霉菌素涂抹口腔治療(治療時間為3～5 d,平均4 d)。不能確定病例21例,因痰培養(yǎng)結(jié)果為細(xì)菌合并真菌感染,同時給予抗細(xì)菌及抗真菌治療,其中20例給予氟康唑治療(治療時間為1～28 d,平均8 d);1例患者給予伊曲康唑口服(治療時間為13 d)。

2.4.3 臨床轉(zhuǎn)歸 120例符合肺部真菌感染患者中,106例(88.33%)接受了抗真菌治療,14例(11.67%)未給予抗真菌治療。在接受了抗真菌治療的患者中,18例(16.98%)治愈,59例(55.66%)好轉(zhuǎn),4例(3.77%)病情無明顯變化,3例(2.83%)病情惡化,20例(18.87%)死亡,2例(1.89%)不能確定其療效。而未給予抗真菌治療的14例患者中,7例(50.00%)死亡,3例(21.43%)病情惡化,1例(7.14%)病情無明顯變化,3例(21.43%)不能確定其療效。186例定植病例中,有 32例(17.20%)給予抗真菌藥物治療,其中 29例(90.63%)病情較前無明顯變化;3例(9.37%)治療過程中死于原發(fā)疾病及并發(fā)癥。不能明確真菌或細(xì)菌感染患者21例(6.42%),同時給予抗真菌及細(xì)菌治療后病情明顯好轉(zhuǎn),但不能除外細(xì)菌感染。

3 討 論

3.1 流行病調(diào)查分析 本文調(diào)查顯示2007年該院檢驗科呼吸道標(biāo)本共檢出細(xì)菌3 177株,其中包括真菌560株,占病原菌檢出總數(shù)的17.63%。檢出菌株以呼吸內(nèi)科最為多見,占45.38%,與文獻(xiàn)報道基本相同[6],但在本文調(diào)查中發(fā)現(xiàn)血液科真菌檢出率較低,其原因可能與臨床對這類高?；颊哌M(jìn)行唑類藥物預(yù)防應(yīng)用有關(guān)。

3.2 病原學(xué)及藥敏結(jié)果調(diào)查分析 本文調(diào)查結(jié)果表明,分離的560株真菌中白假絲酵母菌(即白色念珠菌)占66.79%,與近年來國內(nèi)多家醫(yī)院對臨床標(biāo)本中分離的真菌統(tǒng)計結(jié)果基本一致[7-8];其中362例白色念珠菌行藥敏試驗發(fā)現(xiàn)對各類抗真菌藥物均敏感,未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株,這與國內(nèi)李紹紅[9]報道的數(shù)據(jù)不同。由于白色念珠菌對氟康唑敏感,且該藥口服吸收生物利用度高達(dá)90%,在痰液中藥物濃度與血漿濃度相近,適合于治療肺部真菌感染。其次不同菌株對5種抗真菌藥物的敏感性不同,對兩性霉素 B、5-氟胞嘧啶敏感率較高,達(dá)99.81%以上,對氟康唑、伊曲康唑敏感性低,耐藥率高,且光滑假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌對氟康唑幾乎天然耐藥,這與近年來國內(nèi)一些報道一致[10-11]。同時各真菌對伏立康唑表現(xiàn)出較高的敏感率,為99.17%,據(jù)文獻(xiàn)報道伏立康唑治療116例曲霉感染患者,臨床有效率為48.00%,其作為一種新的治療藥物,應(yīng)受到臨床醫(yī)生重視[12]。

3.3 診治現(xiàn)狀及分析 由于肺部真菌感染臨床表現(xiàn)常無特異性,早期診治困難,未經(jīng)及時治療的肺部真菌感染患者的病死率可高達(dá)30%～80%[3]。本文調(diào)查發(fā)現(xiàn)未經(jīng)及時治療的肺部真菌感染患者的病死率為50.00%,明顯高于治療組。而且該院對于肺部真菌感染的診斷同目前國內(nèi)大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)一樣,主要依靠真菌涂片及真菌培養(yǎng),以臨床診斷為主,占肺部真菌感染的95.83%,組織活檢明確診斷者少見,僅占1.67%。但是單純涂片和培養(yǎng)很難區(qū)分是定植還是感染[13],因此尋找新的、可以推廣的深部真菌感染的診斷方法迫在眉睫。血清中半乳甘露聚糖(GM)在真菌感染早期能被檢測,據(jù)朱小敏等[14]報道對真菌感染高危人群用ELISA連續(xù)檢測GM能明顯提高該試驗的特異度和陽性預(yù)測值,且可根據(jù)血清GM滴度的變化估計疾病播散程度,判斷患者的治療反應(yīng)和預(yù)后,是一種良好的輔助診斷肺曲霉病的方法。

由于醫(yī)生對真菌感染的認(rèn)識參差不齊,部分醫(yī)生見到痰液培養(yǎng)真菌(+)即給予抗真菌治療;本文調(diào)查發(fā)現(xiàn),186例真菌定植患者中32例(17.20%)給予抗真菌治療;其次,繼發(fā)性感染常呈雙重感染或復(fù)合感染,難以定主次。本文調(diào)查發(fā)現(xiàn),21例(6.42%)患者同時發(fā)現(xiàn)細(xì)菌及真菌感染,并同時給予抗真菌及細(xì)菌治療。另外,當(dāng)確定為真菌感染后治療不規(guī)范:(1)沒有及時用藥治療或甚至沒給予治療,本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)7例由于未及時用藥而使感染及病情加重、死亡,3例病情惡化;(2)治療時間短,有的僅用藥1～3 d,病情稍好轉(zhuǎn)就停藥;(3)經(jīng)過治療后,83.02%(88/106)病例沒有進(jìn)行影像學(xué)和(或)病原學(xué)復(fù)查,只根據(jù)癥狀、體征來決定是否停藥,故不能準(zhǔn)確判定其治療療效;(4)根據(jù)抗生素、細(xì)菌和白色念珠菌三者的相互作用的體外研究結(jié)果[15],在抗真菌治療的同時,應(yīng)停用廣譜抗生素或改用窄譜抗生素,而本調(diào)查中98.33%(118/120)以上病例仍在使用廣譜抗生素。

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Drug resistance analysis and evaluation of clinical outcome of invasive pulmonary fungal infections

Zhao Na1,2,Chen Hong1△,Tao Juan1
(1.Department of Respiratory Medicine,the First Af f iliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China;2.Department of Respiratory Medicine,the Ninth People′s Hospital of Chongqing,Chongqing 400700,China)

ObjectiveTo investigate the results of identification and drug resistance of the fungi,and the proportion of pathogenic bacteria of respiratory system,as well as,the status of the diagnosis and treatment of invasive pulmonary fungal infections.MethodsAll of the in-patient medical records with the sample of fungi were selected in respiratory system in the first affiliated hospital of chongqing medical university,using the method of the case of retrospective study,reading,analyzing and summarizing the data of the cases.ResultsIn all the pathogenic bacteria found in respiratory system,fungi accounted for 17.63%,with candida albicans(66.79%),mucor(0.18%)and aspergillus(0.18%).The sensitivities of the fungi to 5-fluorocytosine,amphotericin B,voriconazole were higher than those to fluconazole and itraconazole,more than 99.17%.Diagnoses of pulmonary fungal infection were common in clinical diagnosis,but rare in confirmed cases.The main drug was fluconazole,but the time of the treatment was not certain and the using of the drug was not standard.ConclusionThe diagnosis standard of pulmonary fungal infection should be strictly controlled,antifungal agents should be rationally used,and deficient or over diagnosis and treatment of pulmonary fungal infection should be avoided.

retrospective studies;candida albicans;invasive pulmonary fungal infection

10.3969/j.issn.1671-8348.2011.06.025

A

1671-8348(2011)06-0576-03

△通訊作者,Tel:13101380901;E-mail:hopehong2003@y ahoo.com.cn。

2010-08-25

2010-12-25)

·經(jīng)驗交流·