用Origin軟件計(jì)算藥物溶出度Weibull分布參數(shù)

周郁斌，袁中文，李海剛，關(guān)世俠，李中桂，曹麗萍，許淑芹，李杜軍，楊艷

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，510006)

對(duì)于固體藥物制劑而言，溶出是影響吸收的重要因素［1］。藥物溶出規(guī)律通常采用 Weibull模型擬合［2］。但是，人工進(jìn)行Weibull擬合過(guò)程復(fù)雜，工作量大，需要計(jì)算機(jī)的輔助［3］。目前，對(duì)藥物溶出度數(shù)據(jù)進(jìn)行Weibull曲線擬合及參數(shù)計(jì)算的軟件有 Excel、MATLAB、SAS、SPSS 等［3-6］，但是 Excel和 SPSS 擬合步驟較多，結(jié)果不直觀，需要較多的手動(dòng)操作，MATLAB和SAS要求使用者有一定的編程知識(shí)基礎(chǔ)。Origin是國(guó)際上權(quán)威的科研作圖工具。筆者采用Origin軟件對(duì)藥物溶出度進(jìn)行Weibull曲線擬合及參數(shù)計(jì)算，操作簡(jiǎn)單，速度快，明顯比上述其他軟件擬合方便快捷，同時(shí)自動(dòng)生產(chǎn)Weibull參數(shù)和圖形，方便直觀分析。

1 材料

1.1 數(shù)據(jù)處理軟件 數(shù)據(jù)處理使用Origin pro8軟件。

1.2 資料數(shù)據(jù) 本文溶出數(shù)據(jù)來(lái)自文獻(xiàn)［7］，即某藥廠生產(chǎn)的糖衣四環(huán)素片在 20，25，30，35，40，50，60，90，120，180 min 時(shí)的累積溶出率分別為 4.6%，11.0%，19.0%，22.0%，27.0%，31.0%，42.0%，59.0%，72.0%，86.0%。

2 方法與結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)輸入 啟動(dòng)Origin pro8軟件，選中“book1”窗口進(jìn)入Origin數(shù)據(jù)編輯窗口，在第一列A(X)“Long Name”處輸入“t”，定義為時(shí)間“t”，輸入各溶出度測(cè)定時(shí)間，在第二列 B(Y)“Long Name”處輸入“F(t)”，定義為累計(jì)溶出度“F(t)”，輸入各溶出度測(cè)定時(shí)間的累積溶出百分?jǐn)?shù)。

2.2 Weibull曲線的擬合

2.2.1 藥物溶出的Weibull分布模型 Weibull分布函數(shù)為，其中F(t)為累計(jì)溶出度，t為溶出度的測(cè)定時(shí)間，t0為尺度參數(shù)，τ為位置參數(shù)，反映溶出時(shí)滯，m為形狀參數(shù)［8］。

2.2.2 曲線的擬合 在數(shù)據(jù)輸入后，選中第二列B(Y)，在主菜單中選擇 Analysis→Fitting→Nonlinear Curve Fit→Open Dialog...彈出 NLFit對(duì)話框，見(jiàn)圖 1。在“Category”選項(xiàng)中選擇“Growth/Sigmoidal”，然后再“Function”選項(xiàng)中選擇“SWeibull1”，以此選擇Weibull擬合。然后點(diǎn)擊下方菜單的“Formula”選項(xiàng)，查看Weibull曲線擬合方程。見(jiàn)圖2。

圖1 NLFit對(duì)話框

可見(jiàn)，在圖 2Weibull方程中，y，x，xc，k-d，d，分別是文獻(xiàn)［8］中的 F(t)，t，τ，t0，m 。而 A 應(yīng)該為1，但是由于原始數(shù)據(jù)是以百分?jǐn)?shù)的形式輸入的，所以應(yīng)該把A賦值為100。

然后進(jìn)行一些擬合的參數(shù)設(shè)置。選擇左則“Advanced”選項(xiàng)，在“Find Specific X/Y”項(xiàng)下勾選“Find X from Y”，這樣可以使得在曲線擬合后的同時(shí)，生成一個(gè)由Y(F(t))推算出X(t)的表格，以便于計(jì)算參數(shù)Td。在“Parameters”選項(xiàng)中把 A的“Fixed”選項(xiàng)勾選，并在“Value”處把A賦值為100。

最后按“Fit”按鈕進(jìn)行曲線擬合。產(chǎn)生Weibull曲線擬合結(jié)果(圖3)，同時(shí)自動(dòng)生成溶出曲線(圖4)。

2.3 擬合結(jié)果 從“FitNL1”處可以查看擬合結(jié)果。由圖4可見(jiàn)，曲線和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相當(dāng)吻合。擬合所得的參數(shù)為 xc=15.1151 ，k=0.01200 ，d=0.9909 ，即 τ=xc=15.1151 ，t0=k-d=80.3814 ，m=d=0.9909 。

圖2 Weibull擬合對(duì)話框

圖3 Weibull擬合結(jié)果

圖4 Origin自動(dòng)擬合的溶出曲線

除了自動(dòng)生成Weibull的擬合參數(shù)外，Origin還自動(dòng)輸出擬合曲線的相關(guān)參數(shù)。由輸出結(jié)果可知，曲線的R2=0.9960 ，擬合優(yōu)度好。同時(shí)，從回歸的方差分析表可知，p=1.3270 ×10-10(P ＜0.01)，說(shuō)明回歸方程成立。同時(shí)，利用生成的“FitNLFindXfromY1”表格，可以方便地算出藥物不同的累積溶出所需要的時(shí)間。如計(jì)算藥物溶出度為63.2%的td為98.7864 。把結(jié)果與文獻(xiàn)方法［6］比較，見(jiàn)表 1。

表1 兩種方法擬合的參數(shù)比較

由表1可見(jiàn)，所得結(jié)果與文獻(xiàn)［6］的擬合結(jié)果非常相近。

3 討論

固體制劑的溶出速度在一定程度上反映藥物的吸收情況，可以作為固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)［1］。Weibull分布函數(shù)是處理藥物制劑體外溶出數(shù)據(jù)最常用的一種方法。準(zhǔn)確、快速、方便地利用Weibull分布處理藥物溶出度數(shù)據(jù)十分重要。

筆者尚未見(jiàn)國(guó)內(nèi)用 Origin擬合藥物溶出度的Weibull分布。該方法與 Excel、SPSS、SAS、MATLAB 等軟件擬合相比，最顯著優(yōu)點(diǎn)是自身包含Weibull非線性擬合模型，操作簡(jiǎn)便、方便，自動(dòng)生成各個(gè)參數(shù)和圖形，無(wú)需輸入繁瑣的公式和不必具備編程基礎(chǔ)。利用Origin擬合的結(jié)果與文獻(xiàn)［6］結(jié)果非常接近，而且可以自動(dòng)產(chǎn)生溶出曲線圖，方便直觀比較。此外，通過(guò)勾選“Find X from Y”選項(xiàng)，可以使得在曲線擬合后自動(dòng)生成一個(gè)由Y(F(t))推算出X(t)的表格，可以很方便地計(jì)算參數(shù)Td以及作一些其他推算。

綜上所述，利用 Origin軟件計(jì)算藥物溶出度Weibull參數(shù)操作簡(jiǎn)單，無(wú)需編程［8］，方便，快速，自動(dòng)化［9］，所得結(jié)果準(zhǔn)確、直觀，并能自動(dòng)根據(jù)方程生成由Y(F(t))推算出X(t)的表格，方便進(jìn)一步推算藥物溶出不同百分?jǐn)?shù)所需的時(shí)間。

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