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      那格列奈對新發(fā)2型糖尿病糖脂代謝的影響

      2011-01-23 03:58:06劉澤林劉斯佳
      河北醫(yī)學(xué) 2011年6期
      關(guān)鍵詞:時相葡萄糖血脂

      劉澤林,劉斯佳

      (暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科,廣東 深圳 518020)

      2型糖尿病是一種威脅人類身體健康的疾病,主要危害在于其所引起的各種急慢性并發(fā)癥,如冠心病、心力衰竭、腦卒中和腎病等。積極有效控制血糖水平,是減少并發(fā)癥的方法之一。那格列奈快速恢復(fù)患者胰島素早時相分泌,有效控制餐后血糖,但早時相胰島素的恢復(fù)能否對患者的血脂水平產(chǎn)生影響,目前國內(nèi)報告并不多。本研究試圖應(yīng)用那格列奈(唐力)治療新發(fā)2型糖尿病,觀察治療前后血糖及血脂水平的變化,探討那格列奈對新發(fā)2型糖尿病糖脂代謝的影響。

      1 對象與方法

      1.1 研究對象:所選病例均為本院門診2009年9月至2010年7月新診斷2型糖尿病患者,入選標(biāo)準(zhǔn):新發(fā),確診為2型糖尿病,診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),未用過降糖藥物,也無其它慢性疾病史,糖化血紅蛋白6.8%。排除標(biāo)準(zhǔn):1型糖尿病或合并嚴(yán)重的糖尿病急慢性并發(fā)癥(如糖尿病酮癥或酮癥酸中毒、冠心病、心力衰竭、腦卒中和糖尿病腎病),復(fù)治的2型糖尿病,肝腎功能嚴(yán)重受損(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限2倍以上;肌酐大于145umoL/L),糖化血紅蛋白14%。共入選患者52例,其中男28例,女24例,年齡(49±11.26)歲。

      1.2 方法:采用諾華公司生產(chǎn)的那格列奈治療52例新發(fā)2型糖尿病,在糖尿病飲食和適當(dāng)運動的基礎(chǔ)上,那格列奈每次120mg,每天3次,餐前服用。每1-2周復(fù)查血糖一次。治療前和治療后16周分別測定空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(CHOL)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。血糖、血脂測定采用美國Beckman自動生化分析儀,HbA1c測定采用美國伯樂公司生產(chǎn)的D-10分析儀。

      1.3 統(tǒng)計學(xué)處理:所有數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,治療前后數(shù)據(jù)比較以配對t檢驗,α=0.05。低密度脂蛋白與高密度脂蛋白比值(LDL/HDL)通過計算得出。

      2 結(jié)果

      治療后FBG、2hPG、HbA1c較治療前明顯降低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為 9.778,11.136,10.392,P<0.001);CHOL、LDL、LDL/HDL 較治療前降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為 3.108,2.947,3.034,P<0.05),TG、HDL治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P >0.05)。見表1。

      表1 新發(fā)2型糖尿病患者治療前后血糖血脂譜比較(mmoL/L,±s)

      表1 新發(fā)2型糖尿病患者治療前后血糖血脂譜比較(mmoL/L,±s)

      注: 治療前后比較:#FBG、2hPG、HbA1c P <0.001,&CHOL、LDL P <0.05,*TG、HDL P <0.05

      FBG 2hPG HbA1c CHOL TG HDL LDL LDL/HDL治療前 13.35 ±3.82 15.41 ±4.00 9.82 ±1.91 5.60 ±1.17 2 2.7 ±0.77&.40 ±1.15 1.26 ±0.33 3.62 ±0.86 3.09 ±1.07治療后 7.38 ±1.50#9.73 ±1.69#7.05 ±1.05#4.96 ±0.99&2.31 ±1.02&1.22 ±0.33*3.36 ±0.60*

      整個治療過程中無一例低血糖發(fā)生,也無其它副反應(yīng),如惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能受損和過敏反應(yīng)等。

      3 討論

      那格列奈(唐力)是目前唯一源于氨基酸(D一苯丙氨酸)的胰島素促泌劑,其結(jié)構(gòu)中不含磺脲基團(tuán)。它在作用上有四個特點:①那格列奈與磺脲類藥物作用機(jī)制相似,通過阻斷胰島B細(xì)胞上的KATP通道,抑制細(xì)胞內(nèi)K+外流,細(xì)胞膜去極化,使鈣通道(VDCC)開放,鈣離子內(nèi)流,從而刺激胰島素分泌。②那格列奈具有“快開一快閉”的作用機(jī)制,起效迅速,與受體的結(jié)合時間只有2s,快速解離,作用短暫,而其它降糖藥如瑞格列奈和格列本脲與受體的結(jié)合時間長達(dá)3 min。除此之外,那格列奈促胰島素分泌作用還具有血糖依賴性,隨著血糖的降低,促胰島素分泌作用減弱[1]。③Terao Shiba[2]報道那格列奈能模擬正常的早時相胰島素分泌,并觀察到在空腹胰島素水平下降的同時FBG水平也下降,而磺脲類藥物則持續(xù)提高胰島素水平(包括空腹水平)。因此,那格列奈增加胰島素第一時相分泌同時,不增加胰島素總分泌量,提高了胰島素的作用效率,使單位胰島素發(fā)揮最大作用。④動物實驗證明:那格列奈可增加小鼠胰島細(xì)胞數(shù)量,促進(jìn)其增生,防止其凋亡,保護(hù)胰島細(xì)胞功能[3]。

      胰島素分泌的第一時相的缺失直接導(dǎo)致餐后高血糖。正常人胰腺B細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)是雙相性的。第一時相分泌峰值見于餐后3-5min,10min內(nèi)消失,胰島索分泌的第二時相始于負(fù)荷葡萄糖后10-20min,可持續(xù)數(shù)小時。胰島素第一時相分泌在啟動靶組織,尤其是肝臟攝取葡萄糖方面起重要作用。當(dāng)這種“啟動”過程缺失時,就出現(xiàn)急性高血糖。胰島素分泌的第一時相是決定餐后血糖的主要因素,其作用為:①抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生。②增加肝臟、肌肉、脂肪組織和腎臟對葡萄糖的攝取。③抑制脂肪分解,減少游離脂肪酸濃度。④減少細(xì)胞炎癥因子表達(dá)。2型糖尿病餐后血糖的異常升高,不僅可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,同時增加餐后氧化應(yīng)激反應(yīng),增加炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和血液高凝狀態(tài)。餐后1h血糖或2hPG升高是2型糖尿病患者大血管并發(fā)癥的獨立危險因素,2hPG增高可以增加冠心病的死亡率。因此,對于2型糖尿病的藥物治療,首先要考慮的就是改善胰島素分泌和血糖升高不相匹配的這種情況。而那格列奈改善胰島素分泌模式,恢復(fù)生理性一相分泌,改善二相高代償,使胰島素分泌高峰重新與血糖高峰相匹配,在有效降低餐后血糖的同時減輕B細(xì)胞的負(fù)荷,減少并發(fā)癥的發(fā)生。

      本研究顯示應(yīng)用那格列奈16周之后FBG、2hPG、HbA1c較治療前明顯降低,具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異,這說明那格列奈不僅能有效的控制餐后血糖,顯著降低HbA1c(16周降低幅度達(dá)2%以上),同時對FBG也有效。分析可能餐后血糖的降低同時也帶來降低FBG的益處。并且,所有受試者中未發(fā)生一例低血糖,也無明顯其它副作用,與臨床實踐和其它文獻(xiàn)資料相符,提示那格列奈在控制血糖方面是一種安全、有效的藥物。

      已有動物實驗證實:那格列奈可降低糖尿病鼠血中TG[4]。Hong Wei Gao研究提示應(yīng)用那格列奈治療新診斷的2型糖尿病患者,可增加其血中HDL水平,降低LDL水平,但對TG、CHOL影響不大[5]。其原因尚不明確。推測那格列奈促使胰島素第一時相分泌尚不足以改善胰島素抵抗,從而降低TG。

      近年認(rèn)為LDL/HDL比LDL、HDL更能反映患者發(fā)生心腦血管疾病的危險性。據(jù)汪萍等研究認(rèn)為LDL/HDL是冠心病的重要危險因素且優(yōu)于單項指標(biāo)[6]。

      本研究提示那格列奈可降低新發(fā)2型糖尿病患者血中CHOL、LDL和LDL/HDL水平,但不能升高HDL,降低TG,此結(jié)果與Hong Wei Gao研究結(jié)果稍有不同,具體原因尚不明??赡芘c那格列奈上調(diào)巨噬細(xì)胞和肝臟中ABCG1及SR-BⅠ表達(dá)有關(guān)。

      總之,本研究進(jìn)一步證實:那格列奈不僅能有效控制餐后血糖,F(xiàn)BG,HbA1c,防止糖尿病微血管病變和大血管病變的發(fā)生;同時由于其快速恢復(fù)胰島素第一時相分泌,因此在一定程度上抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生,抑制脂肪分解,減少游離脂肪酸濃度,減少細(xì)胞炎癥因子表達(dá),這些都有利于改善患者血脂譜和餐后高血糖炎癥狀態(tài),可能對防止心腦血管疾病的發(fā)生帶來額外益處。綜上所述,那格列奈不失為一個在治療2型糖尿病方面作用全面、療效良好、安全實用的藥物。

      [1]Keilson L,Mather S,Walter YH,et al.Synergistic effects of nateglinide and meal administration on insulin secretion in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Clin Endocrinol Metab,2000,85:1081 -1086.

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      [5]Hong - wei Gao,Chal Xie,Hai- Ning Wang,et al.Beneficial metabolic effects of nateglinide versus acarbose in patients with newly - diagnosed type 2 diabetes[J].Acta Pharmacoc Sin,2007,28(4):534 -539.

      [6]汪萍,楊敏,沈霞,等.LDL/HDL的比值對冠脈疾病診斷的意義[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2006,26:300-303.

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