崩解時限測試標準物質(zhì)的研制

艾明澤 肖 哲

(遼寧省計量科學(xué)研究院，沈陽 110004)

崩解是指口服固體制劑在規(guī)定的條件下實現(xiàn)全部崩散、溶解或成為碎粒，固體制劑口服后，需經(jīng)崩解才能為機體吸收而達到治療目的。固體制劑的崩解是藥品溶出及被人體吸收的前提條件，但固體制劑常因所用材料的質(zhì)量、久貯或與藥品接觸等原因，影響溶脹或崩解。因此崩解時限是對藥品性能評價的重要指標。通過對制藥、藥檢行業(yè)大量檢測數(shù)據(jù)的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，同種藥品用不同崩解儀檢驗時，崩解時限的差異較大，并且所用的崩解儀的物理性能指標(如幾何尺寸、時間、溫度等)的檢定都符合《崩解時限檢查法》規(guī)定。究其原因在于目前國內(nèi)、外沒有對崩解儀整機進行計量性能評價、校準的標準物質(zhì)，導(dǎo)致不同部門間崩解儀的量值無法溯源，缺少統(tǒng)一評價、校準崩解儀的計量標準。美國藥典、歐洲藥典和中國藥典中對崩解儀相關(guān)指標的控制只是籠統(tǒng)地規(guī)定了一些物理指標的調(diào)整值，但無法對計量性能指標的評價進行量值溯源，因其對崩解儀質(zhì)量控制的方法過于簡單，受制約條件影響較多，故不能全面滿足對崩解儀整機進行計量性能評價的量值溯源要求。為此筆者研制了崩解時限測試標準物質(zhì)用于校準、評價崩解儀計量性能，確保崩解時限測量數(shù)據(jù)的可靠性。

1 主要儀器設(shè)備與材料

智能崩解試驗儀：ZT322型，德國ERWEKA公司；ZBS-6E型，天津天大天發(fā)科技有限公司；

電熱鼓風(fēng)干燥箱：101-2A型，天津市泰斯特儀器有限公司；

電子分析天平：PL2002型，瑞士梅特勒公司；

搖擺式顆粒機：YK60型，上海天凡藥機制造廠；

單沖壓片機：DP型，上海天凡藥機制造廠；

乳糖：分析純，天津大茂公司；

淀粉：分析純，營口奧達公司

羥丙甲基纖維素：分析純，上海卡樂康公司；

羥甲基淀粉鈉：分析純，湖州展望公司；

硬酯酸鎂：分析純，營口奧達公司。

2 標準物質(zhì)制備

崩解標準物質(zhì)是采用乳糖、淀粉、羥丙甲基纖維素、水、羥甲基淀粉鈉和硬酯酸鎂為主要原料，經(jīng)篩選、按量稱取混合、制粒干燥及壓片而成，它是模擬崩解儀實際測試的崩解藥片，與崩解儀實際測試的藥品組分、性能和作用相近，各組分的組成及配比(質(zhì)量分數(shù)，%)如下：乳糖 50～90，淀粉 5～10，羥丙甲基纖維素 2～5，水 5～20，羧甲基淀粉鈉 0.1～5，硬脂酸鎂 0.5～1。制備工藝流程如圖1。

圖1 制備工藝流程圖

根據(jù)配比和圖1工藝，利用成型模具將研制的標準物質(zhì)沖壓成片，每片質(zhì)量為0.40～0.60 g，壓片壓力控制在10～50 kN，硬度控制在30～60 N。按每瓶30片裝瓶密封，備用,取樣器具應(yīng)潔凈、干燥，防止污染，用后及時蓋嚴密封。

3 均勻性和穩(wěn)定性檢驗

采用2010版中華人民共和國藥典附錄《崩解時限檢查法》，對崩解標物進行測試，然后進行均勻性、穩(wěn)定性檢驗。

3.1 均勻性檢驗

從崩解標準物質(zhì)最終包裝中隨機抽取15瓶，每瓶取兩片，共30個樣品，每一片作為一個測量單元(即每次崩一片)。均勻性檢驗方法是通過組間方差和組內(nèi)方差的比較來判斷各組測量值之間有無系統(tǒng)誤差,如果二者之比小于統(tǒng)計檢驗的臨界值，則認為樣品是均勻的,分析結(jié)果以瓶間的方差為分子，瓶內(nèi)的方差為分母，計算F值，檢驗結(jié)果見表1。由表1可知，F(xiàn)計算值

表1 均勻性檢驗結(jié)果

3.2 穩(wěn)定性考察

將崩解標準物質(zhì)每一片作為一個測量單元(即每次崩一片)，從2009年5月到2010年5月期間進行測試，結(jié)果見表2。由表2可知，在考察的12個月內(nèi)，崩解時限測量值的平均值變化都在標準偏差范圍內(nèi)波動，崩解時限測量值少數(shù)測量點在2倍的標準偏差范圍內(nèi)波動，因此認為研制的標準物質(zhì)是穩(wěn)定的。

4 標準物質(zhì)定值

選擇6家實驗室，采用同一種方法對研制的標準物質(zhì)進行聯(lián)合定值，定值過程參照中華人民共和國國家技術(shù)規(guī)范JJF 1006-1994《一級標準物質(zhì)技術(shù)規(guī)范》，定值方法采用2010版中華人民共和國藥典附錄《崩解時限檢查法》。參加定值的實驗設(shè)備需要調(diào)整到最佳狀態(tài)，升降的金屬支架上下移動距離為(55±1)mm；吊籃往返頻率為30～32 次/分；燒杯內(nèi)水溫度為(37±0.5)℃；吊籃下降時篩網(wǎng)距離燒杯底部為25 mm；吊籃上升時篩網(wǎng)距離水面為15 mm。6家實驗室的測試結(jié)果見表3。

表2 穩(wěn)定性檢驗數(shù)據(jù) s

表3 多家實驗室定值數(shù)據(jù) s

對表3中的36個數(shù)據(jù)進行Grubbs法檢驗,剔除離群值后用夏皮羅-威爾克(Shapiro-Wilk)法進行正態(tài)分布檢驗，在數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的情況下，將每個實驗室測定數(shù)據(jù)的平均值視為單次測量值,構(gòu)成一組新的測量數(shù)據(jù),再次進行Grubbs法檢驗,確認沒有離群值后，有效數(shù)據(jù)為36個，將該組數(shù)據(jù)的平均值作為標準值，經(jīng)計算最終定值結(jié)果為472 s，定值標準偏差為17 s。

5 定值不確定度評定

研制的崩解時限測試標準物質(zhì)的定值不確定度由3部分組成：(1)計時設(shè)備引入的不確定度；(2)多家實驗室定值引入的不確定度；(3)標準物質(zhì)的均勻性和穩(wěn)定性引入的不確定度。

5.1 計時設(shè)備引入的不確定度u1

計時設(shè)備采用秒表，秒表日差為0.3 s，按正態(tài)分布考慮，k=2，則：u1=0.3/2=0.15(s)。

5.2 多家實驗室定值引入的不確定度u2

定值過程由6個實驗室進行測量，每個實驗室測量6次，共36個測量數(shù)據(jù)，測量數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，則有:

根據(jù)表4數(shù)據(jù)計算得：

5.3 標準物質(zhì)的均勻性與穩(wěn)定性引入的不確定度u3、u4

物質(zhì)的均勻性與穩(wěn)定性引入的不確定度，根據(jù)文獻[2]計算：

均勻性檢驗結(jié)果的標準偏差按下式計算：

式中：

將表2數(shù)據(jù)代入上式計算得：s均勻=19 s,即u3=19 s。

同理根據(jù)表3數(shù)據(jù)計算得，s穩(wěn)定=14 s，即u4=14 s。

5.4 合成不確定度

取包含因子，k=2，則：U=ku=58 s。

崩解標準物質(zhì)的量值表示為：(472± 58)s， (k=2)。

6 結(jié)語

崩解儀是藥品檢測的重要儀器之一，藥品的檢測技術(shù)和檢驗儀器的量值溯源是藥品檢測的重要組成部分。為更好地適應(yīng)中國醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，逐步與國際先進水平接軌，研制了崩解標準物質(zhì)，并使用該標準物質(zhì)對崩解儀進行整機計量性能評價，從而實現(xiàn)了量值統(tǒng)一，對于保證崩解儀測量結(jié)果的準確性，提高對藥品生產(chǎn)的質(zhì)量控制具有重要意義。

[1] JJF 1006-1994 中華人民共和國國家計量技術(shù)規(guī)范[S]

[2] 全浩,韓永志.標準物質(zhì)及其應(yīng)用技術(shù)[M].2版.北京:中國標準出版社,2003.

[3] 韓永志.標準物質(zhì)手冊[M].北京:中國計量出版社,1998.

[4] 羅旭.化學(xué)統(tǒng)計學(xué)[M].北京:科學(xué)出版社, 2001.

[5] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.